低危甲状腺乳头状癌

背景

甲状腺结节是非常常见的一种症状。根据所研究的人群和检测的方法的不同，由触诊所发现的甲状腺结节为 5％，由超声所发现的甲状腺结节约为 30-67％。虽然绝大部分的甲状腺结节都为良性，但是仍有 5-20％ 的结节为恶性。因此，在人群中，甲状腺癌是非常常见的。在芬兰进行的尸检研究证实了上述观点，在死于非甲状腺相关的病因的患者中约有 1/3 具有存在甲状腺肿瘤。

在影像学技术的应用下，亚临床型甲状腺肿瘤的患者逐渐浮出水面。甲状腺肿瘤现在成为了增长最快的诊断之一，在美国每年新发的甲状腺肿瘤患者数目超过了所有白血病和肝脏、胰腺和胃部肿瘤患者的总和。虽然甲状腺肿瘤具有很高的发病率，但是其并非造成死亡的常见原因。由于大部分甲状腺肿瘤具有高度惰性的过程，因此绝大部分的甲状腺肿瘤患者具有很好的预后，甲状腺肿瘤也因此被称为“低危甲状腺肿瘤”。

数个组织和专家团体针对这些低危的肿瘤制定了临床医师和患者的指南。但是由于对这些肿瘤的定义、流行病学特征和处理存在一定的不确定性，很多侵袭性甲状腺肿瘤的患者所接受的治疗方式并无特殊的差异。

新的证据能帮助更好的理解上述现状，或能帮助制定针对性的解决方案。在本文中，John C Morris 等对现有的证据和现存的挑战进行了回顾，同时也对低危甲状腺肿瘤的诊断和处理方案进行了展望。

定义

对甲状腺肿瘤而言，最主要的预后预测因素原发肿瘤的组织学类型。甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡样癌是由滤泡细胞分化而来的甲状腺肿瘤，占所有甲状腺肿瘤的 90％。乳头状甲状腺癌的预后较好，20 年的死亡率为 1-2％。与之相对，甲状腺滤泡样癌 20 年的死亡率约为 10-20％。其他的甲状腺癌，如甲状腺髓样癌、甲状腺未分化癌和分化较差的甲状腺癌的预后更差。

甲状腺髓样癌 10 年死亡率为 25-50％。分化较差的甲状腺癌和甲状腺未分化癌的大部分患者在确诊后数年内就出现死亡，5 年死亡率为 90％。因此，从定义上来看，低危甲状腺肿瘤指的仅仅是乳头状甲状腺癌。

针对低危甲状腺乳头状癌的预测因子并不常见，如高级别和侵袭性表型，局部浸润，或远处转移。既往已经建立了数个包含上述特征的分类体系，并已经用于针对患者的危险分层。

分类体系

不同分类系统中，低危甲状腺乳头状癌的特征不同。这些预后评分和分期系统需要结合组织学信息来综合判断，在 MACIS 中，则需要结合初次手术切除治疗后的残余病变的评估来进行综合判断。使用这些体系，80-85％ 的乳头状癌可以被分类为低危。虽然经由这些评分体系评价判断为低危者具有很好的预后(20 年为 99％)，但是这些评价体系并不适用于预测肿瘤的复发情况。

美国甲状腺协会(ATA)在其制定的针对分化的甲状腺肿瘤的临床指南中推荐了一个三级分类体系，用于预测疾病的复发，需要对复发风险和由甲状腺肿瘤造成的临床死亡进行实时评估。ATA 将低危甲状腺肿瘤的特征详述如下：

・ 不具有局部转移或远处转移或额外甲状腺肿瘤浸润的病变

・ 组织学与侵袭性乳头样甲状腺肿瘤相关，如高细胞癌、岛状癌和柱状细胞癌

・ 切除所有肉眼可见的肿瘤(通过外科手术报告或全身放射性碘扫描进行评估)

・ 指南也建议如果给予放射性碘，在经过治疗之后，低危甲状腺肿瘤是不会再甲状腺以外的部位摄取碘 -131 的。

・ 其他的甲状腺协会如拉丁美洲甲状腺协会也发布了相似的复发分层体系。

延迟风险分层

最后，低危分类体系是否需要考虑初始治疗的效果，以及需要根据首次随访(8-12 个月)情况来对患者再次进行分层，针对以上观点还存在争议。这个名为延迟风险分层的策略的目的在于更准确的评估被错误分类为中危或高危的患者。一项回顾性分析评估了上述策略的预测值，结果提示在首次随访时，在最初被分类为中危或高危的患者中约有 50％ 被重新分类为低危。

最近的一项回顾性分析则进一步验证了上述策略，在存在甲状腺球蛋白抗体的患者群体中，延迟风险分层能预测准确预测该群体患者的复发情况。在分化较好的甲状腺肿瘤患者中，由于 25％ 的患者都存在抗甲状腺球蛋白抗体，因此，该结果的重要性可见一斑。

虽然这些分级策略对临床医师和患者在制定术后治疗方案(辅助治疗、治疗频率和随访的频度)时是起到一定作用的，但是这些策略的制定都是基于常规的临床病理标准。从理想的角度来看，低危甲状腺肿瘤应该在治疗方案制定之前就被确定，尤其需要在进行根治性手术之前得到确定。

分子标记物

分子标记物具有改善甲状腺结节诊断准确性的潜力, 也具有改善甲状腺肿瘤危险分层的价值。在甲状腺肿瘤的形成过程中有两条细胞内旁路起到作用，即 MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)旁路和 PI3K-AKT-MTOR(磷脂酰肌醇(-3)激酶 - 蛋白激酶 B- 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)旁路。MAPK 旁路的异常激活会导致肿瘤进展，而 PI3K-AKT-MTOR 旁路的突变则会降低肿瘤抑制基因的表达。

在 MAPK 旁路中的 T1799A BRAF 突变被作为预测侵袭性临床病理结局的预后分子标记物。最近的一项纳入了 2470 例甲状腺乳头样癌患者的荟萃分析指出，上述突变的存在会增加肿瘤复发、淋巴结转移、甲状腺外病变和晚期甲状腺肿瘤的风险，RR 分别为 1.93、1.32、1.71 和 1.70。该荟萃分析同时也发现该突变对远处转移的预测无益。

在一项纳入了 1890 例患者的大型回顾性多中心研究中，研究者发现 BRAF 突变与显著增加的肿瘤相关的死亡率相关，在 BRAF 突变阳性的患者中为 5.3％，在 BRAF 突变阴性的患者中则为 1.1％，该研究的中位随访时间为 33 月。

然而，在进行了临床和组织病理特征因素调整之后，上述结果的显著性就消失了，具有 BRAF 突变的绝大部分肿瘤患者仍然表现为低危的特征，在 BRAF 突变的患者中有 95％ 的死亡与甲状腺乳头样癌相关。

相似的是，近期所进行的一项大型的回顾性队列研究比较了 429 例和 766 例甲状腺乳头样癌患者，结果没有发现 BRAF 突变和肿瘤的多中心性、淋巴血管浸润、淋巴结外病变、颈部中央受累、晚期病变(III-IV 期)、远处转移后特异性死亡原因等之间存在联系。

这些结果使得我们开始考虑下述问题，即在现存的针对低危甲状腺肿瘤的临床分期体系之外，BRAF 突变的存在是否能提供任何具有预后判断价值的信息。研究者们正在对其他的标记物进行评估。例如，编码端粒酶启动子(TERT)――具有使得端粒不断变长的作用――的基因是甲状腺肿瘤是否具有临床侵润性的提示因子，也与疾病特异性死亡率相关。

在一项纳入了 647 例甲状腺肿瘤患者的回顾性研究中，研究者发现在甲状腺乳头样癌的患者中，TERT 突变与疾病特异性死亡率相关，HR 为 23.8。

在小于 25px 的肿瘤中没有发现 TERT 突变。虽然 TERT 突变状态和其他潜在的标记物(如微 RNA 标记和肿瘤基因的表观遗传学变化)能用于临床实践来帮助确定和区分低危和高危甲状腺肿瘤，但是目前预测死亡率和复发情况的最佳方法还是临床病理特征。

流行病学

甲状腺肿瘤是最常见的内分泌肿瘤，在女性和男性中占所有肿瘤的 2％。在过去的 30 多年中，甲状腺肿瘤的发病率在世界范围内出现了增长(图 1)。在美国，在 1975 年至 2009 年之间，分化好的甲状腺肿瘤的发病情况从 4.9/100000 增加到了 14.3/100000。相似的情况也出现在韩国，在 1996 年女性甲状腺肿瘤的发病情况为 10.6/100000，而在 2010 年则变成了 111.3/100000，甲状腺肿瘤成为了韩国女性最常见的肿瘤。