二期梅毒常见的症状是皮肤黏膜疹，皮疹广泛而且对称分布，但没有明显不适症状。这个时期梅毒破坏性较小，但传染性较强，经过积极正规治疗可以治愈，二期梅毒属于早期梅毒。一期梅毒未经过彻底治疗，梅毒螺旋体由硬下疳附近的淋巴结进入血液在人体内大量播散，使人体几乎所有组织及器官受累。经过6-8周的潜伏期，可以出现低热、头疼、肌肉酸痛等等，还可以出现皮肤黏膜疹、骨膜炎及脑膜炎等临床症状，这一时期称为二期梅毒。
对于二期梅毒，要保证长时间持续青霉素血药浓度，是清除梅毒螺旋体的必要条件。临床最常用的是苄星青霉素，是治疗各期梅毒的首选方法，即长效青霉素，但是只有青霉素不过敏的情况下才可以应用。青霉素的用量、剂量和治疗持续时间取决于梅毒分期和感染是否累及可保护部位，比如处于隔绝状态部位，眼部、中枢神经系统等等。如果发生于隔离部位，需要用青霉素剂，普通水剂青霉素。如果青霉素过敏，通常给予替代治疗，替代抗生素药物包括四环素类和头孢菌素类药物。部分青霉素过敏患者可以使用头孢曲松，临床皮损可以治愈，但血清学恢复需要一定过程。
