骨关节炎治疗有何进展？

骨关节炎（OsteOArthritis，OA）是一种以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病。按美国风湿病协会分类，OA分为原发性和继发性两种，原发性OA的病因尚不明了，是当前研究重点，一般认为其与遗传因素、环境因素、年龄、性别、种族、吸烟、饮食、肥胖等有关，现代生物医学研究表明细胞因子，胰岛素样生长因子，免疫因素等都与骨关节炎的发病有关，在所有原发性骨关节炎危险因素中，年龄是最主要的危险因素。OA在全身大小关节均可受累、发病部位以手、足、膝、髋等为多见，临床上常以膝OA作为研究模型。受累关节的疼痛是OA患者最主要的症状，早期疼痛于活动时发生，尤其上下楼梯时加重，休息后缓解，随着病情的发展，疼痛呈持续性，伴随关节肿胀、变形、活动时摩擦声，关节活动受限等临床表现。X线表现关节间隙变窄，骨赘形成，软骨下骨质囊性变或硬化等。OA严重影响中老年患者生活质量，给家庭、社会和医疗资源造成沉重负担。本文旨在对OA的治疗方法做一个全面的阐述，目前治疗方法上主要包括药物治疗、非药物治疗和手术治疗三个方面。

一、药物治疗

1、抗炎止痛药：对乙酰氨基酚是控制疼痛是最有效的方法。国外推荐首选对乙酰氨基酚，因该品止痛效果好，不良反应少，通常总量不超过3g/d。

2、局部镇痛药：如辣椒辣素（Capsaisin）能使疼痛相关的神经递质―P物质的小无髓鞘C类感觉神经元耗竭而起镇痛作用，使用浓度为0、075％4次/日或0、25％ 2次/日，用后局部皮肤有烧灼感，一般应用2～3d即能发挥功效。

3、非甾体抗炎药（NSAIDs）:包括双塞来昔布、氯芬酸、美洛昔康、萘丁美酮、依托度酸、舒林酸和阿西美辛等。特别是塞来昔布作为COX-2特异性抑制剂最大特点是其镇痛效果包括镇痛起效时间及峰值，与大剂量传统NSAIDs相似，对软骨基质蛋白聚糖的合成无不良影响，甚至有促进合成作用，对心血管和肾、消化道系统不良反应最少，无依赖性，加上其不成瘾性，已经成为首选药物。另外局部NSAIDs药物，如扶他林乳胶剂、消炎痛药膏等，临床疗效也不错。

4、阿片类： 如可待因和曲马朵。适应人群是上述药物治疗仍不能解除疼痛的中重度OA患者，主张将阿片类药物作为最后选择，临床疗程不能太长，最长的6～8周，平均为19天。经临床观察阿片类的持续药物作用可维持1～3年，但是有一定的耐受性和潜在的依赖性都值得重视。

5、硫酸氨基葡萄糖： 抗炎药只能解除膝OA症状，不能改变其病变发展，硫酸氨基葡萄糖（Glucosamine sulfate,GS）既能抗炎止痛，又有延缓OA发展的作用。GS被认为是第一个改变OA病情的药物，GS对OA的作用机制可能与刺激软骨蛋白聚糖生物合成，减少分解代谢酶活性（如基质金属蛋白酶）,逆转白细胞介素（IL-1）对软骨代谢的不良影响及降低超氧化基团的产生，以及GS可增加软骨特异性Ⅱ型胶原合成有关。GS有和布洛芬相当的抗炎止痛作用，新合成的蛋白聚糖可稳定细胞膜，减少超氧自由基及抑制溶酶体酶。

6、双瑞醋因（diacerdin,安必丁）:该品通过抑制IL-1和氧自由基的产生和释放，抑制金属蛋白酶的活性及稳定溶酶体膜而发挥抗炎及对关节软骨的保护作用，改善OA病程，用于治疗OA,并被列入治疗OA的慢作用药。

7、维生素A、C、D、E：可以预防和改善OA疼痛和残疾。机制为：①防氧化损伤。保护透明质酸解聚及蛋白聚糖和Ⅱ型胶原不被降解。②与骨和胶原的合成相关。维生素A和D是细胞成熟和分化的基本成分，并参与骨发育和维持上皮组织的完整性。特别是维生素C参与胶原产生及葡糖胺聚糖的合成同时是高抗氧化剂，能保护关节，防止OA进展。

8、糖皮质激素关节内注射：激素能有效抑制金属蛋白酶的活动而改善OA症状，糖皮质激素关节内注射，适用于OA关节疼痛伴关节积液，注射前须先抽去关节积液，激素2次注射的间隔时间不可少于3个月，1年内限注2～3次。需要注意的是应用激素剂量过大却会妨碍软骨的修复过程，包括对氨基葡聚糖和透明质酸的合成、也可能伴随继发关节内感染等严重后果的风险。

9、透明质酸钠替代治疗：OA时，透明质酸被破坏，导致关节破坏加重。透明质酸钠作为一种软骨保护剂，可以重建滑膜液的粘度，叫做粘度补充（viscosupplementation）；透明质酸还通过蛋白多糖的聚集，对构成软骨基质方面发挥重要作用，医用透明质酸系由鸡冠提取纯化，对减轻疼痛疗效好亦较安全。透明质酸具体通过以下机制对OA发挥治疗作用：①增加滑液的润滑作用②增加内源性透明质酸合成水平③减少软骨蛋白聚糖降解④抑制花生四烯酸释放及前列腺素Ｅ2的合成。关节腔注射方法：无菌条件下于髌骨内上侧或外上侧进针，注入透明质酸钠，被动活动膝关节，以利药物匀分布，每周1次，连续5次为一个疗程，疗效持续半年至1年左右，以后1年重复疗程1-2次。

二、非手术治疗

1、功能锻炼：针对OA病人肌肉的废用性萎缩所导致的膝关节不稳定，提高膝关节的稳定性、增强股四头肌肌力是OA康复的关键之一。在早期多主张采用股四头肌等长训练，但等长训练有一定的局限性，因此有必要结合等张训练进行全幅度的股四头肌练习。锻炼须根据病人具体情况，选择不同治疗目标，在病变关节的活动范围以内，由病人自动锻炼，循序渐进。可分为：（1）增加关节活动度锻炼，可以通过CPM机进行（2）增强关节周围肌力锻炼 （3）增加耐力锻炼，游泳是最好的选择，既可以减少关节的重力复合，又可以增加病人的氧容量、改善心肺功能和糖、脂肪代谢，以增强耐力和体能。（4）对OA急性期患者，不主张锻炼，应给予受累关节充分的休息或者只能进行肌力收缩而不活动关节；当关节的急性症状消失后，再应积极进行锻炼。有益的锻炼包括游泳、散步、脚踏车、仰卧直腿抬高抗阻力训练、不负重位关节屈伸活动等；有害的运动包括增加关节扭力或关节面负荷过大的训练，如爬楼梯、蹲下起立、爬山等。

2、减肥：肥胖是OA的危险因素，减肥对负重关节OA有重要意义，尤其对老年妇女而言。Felson报道体重在10年内虽只减轻5kg，也能减少膝OA的危险因素达50％。须鼓励肥胖病人进行耐力锻炼，持之以恒，既改善心血管的适应性，又促使体重减轻。

3、物理治疗：这在治疗OA中占有重要地位，慢性期理疗可改善关节功能，急性期则有利于止痛和消肿。通常多用深部透热疗法，如短波、微波、超短波、超声波等。使用脉冲电刺激，对止痛和改善功能亦有明显效果。此外，利用矿泉疗法对OA也能起到良好疗效。

三、手术治疗

1、截骨术及矫形方式上的力学

多用于髋、膝OA的矫形，通过截骨纠正关节力线和受力分布，达到缓解疼痛、增进功能的目的。由于截骨术矫正了不良的力线、降低了破坏严重区域内关节软骨的负重，而保护了新形成的纤维软骨，因此减缓了原负重区内软骨的进一步破坏。X线检查显示截骨术后关节退行性变得到改善，关节间隙增宽，这很可能是关节面纤维软骨形成的结果。外侧鞋底楔块或膝外翻支架可减轻内侧膝关节的膝痛。步态分析和压力分析显示，这两种情况下膝关节内侧的髁间压力均会减轻，膝外侧的内翻时间会缩短。使用粘膏带将髌骨牵拉向内侧，可以减轻髌股关节炎的疼痛。这是利用分散压力进行治疗的又一个例子。（1）胫骨高位截骨术，适用于胫股关节内侧室OA伴膝内翻畸形，通常认为此术对60岁以下病人，是一种可延缓或免除关节置换术的措施。（2）股骨粗隆间截骨术，欧洲各骨科中心长期随访结果提示优良率为70％，适用于关节力线缺陷所致髋OA中、青年病人。（3）手、足OA，如拇指腕掌关节OA，有时施大多角骨切除。足部OA，作跖、趾骨部分截骨矫正畸形、改善足功能。

2、关节镜下清理结合关节囊外骨钻孔术

关节镜是一种观察关节内部结构的直径5mm左右的棒状光学器械，是用于诊治关节疾患的内窥镜。关节镜可以看到关节内几乎所有的部位，比切开关节看的更全面，由于图像经过放大，因而看的更准确，而且切口很小，创伤小，疤痕少，康复快，并发症少。对关节疑难病症的确诊，对困扰患者多年的关节伤痛的治疗，关节镜手术往往能取得立竿见影的效果。手术的目的是镜下切除增生的滑膜、骨赘，修整关节面，冲洗关节内软骨碎屑和有害代谢产物等，通过软骨下骨钻孔一方面使髓腔内压力降低，缓解疼痛，另外也可破坏软骨下骨的血管，导致纤维蛋白凝块形成，常形成一种纤维软骨修复组织覆盖表面，直接改善关节内环境和关节功能，可取得开放手术相当的疗效，而且具有创伤少，术后恢复快，并发症少，必要时可重复的优点。可以说关节镜技术是关节外科的重要组成部分，充分体现了现代外科微创化的发展趋势。

3、关节镜结合高位胫骨截骨头术

能够矫正成角畸形，将病变关节腔处过量的负载力转移至受累较轻的部位。理想的适合手术的患者是小于65岁，活动能力强，不肥胖，没有显著的膝关节不稳，有适当强度的肌力，疼痛程度多为中等、严重、膝关节内侧单个关节腔的骨关节炎，膝关节内翻角小于10度，至少有100度的活动度，没有伸展迟缓以及屈曲挛缩小于20度。内翻角大于15度是外科手术的禁忌症。关节镜手术常在截骨矫形术前四周进行，包括清理术、软骨成形术或刨削关节成形术。目的是暴露皮质骨内的血管构筑，高速削刨去除整个被暴露的骨表面的死骨，但是它不同于过去的钻孔或搔刮术稀疏的处理创面。通过后来的截骨术矫正畸形，新生的纤维软骨就能存活。

4、膝关节骨关节炎的透明软骨移植术

膝关节骨关节炎时，软骨破坏的部位多位于关节面负重面上，当大面积软骨剥脱时，可以手术切开关节直视下切取非负重面上的透明软骨，将其移植到病变部位。另外自体软骨细胞植入术已引起广泛关注，方法为先用关节镜作软骨细胞取样，然后行组织培养数周，以扩展细胞数量，把培养出来的软骨细胞注入关节软骨缺损部，并以骨膜瓣覆盖缝紧。已有动物实验报道采用较简化的取样方法，为抽吸骨髓细胞，经过组织培养生成间质的干细胞，此乃软骨细胞前体，把这些细胞埋入到生物基质凝胶，然后植入软骨缺损部，以达到修复软骨的目的。

5、膝关节骨关节炎的全膝关节置换术

适用于骨关节炎Ⅲ期及以上患者，术中通过截骨纠正关节内翻或外翻畸形，松解屈曲挛缩组织，恢复下肢正常的生理解剖力线。可以完全重建关节功能，几乎能立即减轻疾病症状和恢复运动，是目前治疗中晚期骨关节炎最有效的方法。年龄在65岁以上以骨水泥型为主年龄较小者可用生物学人工关节，人工全髋关节置换，是临床应用最广的手术之一，适用于50岁以上的髋OA，人工股骨头单髋置换术为治疗80岁以上高龄、机体耐受能力差髋部骨折的最佳方法，疗效较确切，术后随访优良率在90％以上。人工全膝关节置换术，疗效与全髋置换相似，我国全膝关节置换术起步较晚，八十年代开始仿制TCP（total condylar prothesis）假体，临床应用的近期疗效满意。膝关节单髁置换术，适用于一侧胫股关节室OA，此术国外已广泛应用，因为只切除病变关节面，植入假体少，手术创伤小，不过技术要求较高，需要精确定位，远期随访表明，10年优良率在90％以上。肩、肘、腕关节为非负重关节，必要时也可施关节置换术。踝关节置换，临床应用中假体松动发展快，故施行不多。掌指及跖趾关节置换，仍多应用硅酮假体，不过并发症较多，因小关节周围缺乏强有力的软组织赖以维持关节的稳定，虽然人工关节置换术应用很广，但必须严格掌握适应证，不可过宽。

四、未来的展望---基因治疗

基因治疗是将能抑制软骨损坏、增加软骨合成的基因用一定的方法转移到滑膜中或关节软骨细胞中。目前，基因治疗骨关节炎的研究中所用的基因转移载体有逆转录病毒载体、腺病毒载体、HVJ 脂质体复合载体、腺相关病毒载体及非病毒载体等。滑膜细胞、软骨细胞或软骨母细胞等均可作为OA基因治疗的靶细胞。所用治疗基因有TGF β1基因、Ⅱ型IL-1受体基因、IL-1Ra基因。因为IL-1不仅可以促进软骨细胞和滑膜细胞合成MMps和前列腺素（PGE-2）,而且还能抑制透明软骨特异性Ⅱ、Ⅸ型胶原和蛋白多糖的合成，促进Ⅰ型胶原、纤维结合素和滑膜黏附分子（ICAM-1）的表达；TNF-α可促进MMps和PGE-2合成，抑制蛋白多糖合成。白细胞介素- 1受体拮抗蛋白（IL-1Ra）、可溶性IL-1受体（IL-1sR）、可溶性TNF-α受体（TNFsR）等均可抑制IL-1、TNF-α等炎症介质介导的软骨基质降解。利用生长因子增加基质合成也是一个有吸引力的发展方向，转化生长因子 β1（TGF-β1）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、骨形态发生蛋白 2（BMP-2）、BMP-7等可促进软骨细胞增殖与分化，对关节软骨基质的合成代谢有重要作用。TGF-β1对OA软骨细胞的刺激影响比对正常软骨细胞大，然而IGF-1则相反，这是因为OA软骨细胞产生大量IGF结合蛋白。TGF-β转移入质粒DNA系统在胶原介导的关节炎动物模型中增加了软骨细胞蛋白多糖的合成，抑制了炎症的发生。基因治疗目前已经成为OA治疗的一个热点方向，有着广阔的应用前景。