儿童髓母细胞瘤的综合治疗

髓母细胞瘤是最常见的儿童原发恶性脑肿瘤，是中枢神经系统恶性程度最高的神经上皮性肿瘤之一。它的发病率达到，在所有儿童中枢神经系统肿瘤中仅次于星形细胞瘤，位居第二。是一种严重威胁儿童生命和生存质量的恶性肿瘤。近年来关于儿童髓母细胞瘤发病机制和治疗方面的研究进展很快，患者的生存率大幅提高，国外常有高达80-90％甚至以上的5年生存率的报道，相当部分病例可以获得长期生存。以往关于该病预后不良的印象已彻底改观。另一方面，随着术后放化疗的普遍应用，如何处理放化疗后的近期远期并发症的问题也越来越受到关注。本文着重从放疗、化疗、预后等方面回顾了近几年儿童髓母细胞瘤治疗方面的新进展新观点。

髓母细胞瘤生长于小脑和四脑室，其发生率仅次于星形细胞瘤。发病高峰年龄在7岁左右。髓母细胞瘤具有高度的柔脑膜转移倾向，尤其在低龄儿童中常见。

髓母细胞瘤（MB）是最常见的儿童原发恶性脑肿瘤，是中枢神经系统恶性程度最高的神经上皮性肿瘤之一，属于原始神经外胚层肿瘤（PNETS）的一种，在WHO的神经系统肿瘤分级中属于Ⅳ级。

PNETS属于神经系统胚胎性肿瘤的一种，恶性程度极高，起源于胚胎残余细胞，可发生在脑组织的任何部位。发生在小脑的PNETS叫做髓母细胞瘤，所以髓母细胞瘤也被称作小脑原始神经上皮肿瘤；发生在大脑和脊髓的类似结构统称为PNETS。髓母细胞瘤和PNETS在成人中很少见，绝大多数发生于儿童。PNETS的细胞成分具有多能性分化，包括神经元、星形细胞、室管膜、肌肉和黑色素等。MB来源于胚胎残余组织。一种可能是起源于小脑胚胎的外颗粒细胞层，约在出生后半年内逐渐消失。另一种可能起源于后髓帆室管膜增殖中心的原始细胞，这些细胞可能在出生后数年仍然存在。

MB是一种对放化疗都敏感的肿瘤。标准的术后治疗包括放疗和化疗。

近年来MB患儿的预后明显改善，在部分早期MB患儿中甚至达到了90％的5年生存率。治疗效果的改善主要归功于三个方面：

（1）外科手术技术的提高；

（2）放疗、尤其是全脑全脊髓放疗的应用；

（3）最近几年对化疗在儿童MB治疗中作用认识的提高。

目前髓母细胞瘤治疗的难点主要有两个：

（1）如何处理由常规剂量放疗在儿童中引起的认知障碍和生长发育迟缓等远期并发症；

（2）如何在降低放化疗副作用的同时提高低龄儿童髓母细胞瘤患者的生存率。

1、MB的分级、分期及临床预后因素

国际上的惯用的分级方法是把儿童MB分为高危组和低危组。分级的依据主要是：

（1）有无蛛网膜下腔转移（2）患者的年龄（3）术后残留的大小。

表1.儿童MB的分级

低危组、高危组

初诊年龄 ＞3岁 ≤3岁

M0期

术后残留＜1.5cm2 ＞1.5cm2

研究证明，是否有蛛网膜下腔转移和患者的年龄是肯定的预后因素。而近年来越来越多的学者认为术后残留并不影响患者的预后，理由是MB在病理学上无明显边界，严格意义上的“全切除”无法作到，而少量的术后残留完全可以被术后辅助放疗所杀灭。

事实上，最常用的儿童MB分级法是Chang氏后颅凹MB分期系统：

表2. Chang氏后颅凹MB分期系统

肿瘤位于原位

T1肿瘤直径＜3cm；局限于蚓部、四室顶或者部分侵入小脑半球

T2肿瘤直径≥3cm；进一步侵犯临近结构或者部分填塞四脑室

T3a肿瘤侵入两个以上临近结构或者完全填塞四脑室（延伸至导水管、四脑室后正中孔或两侧孔）并伴随明显的脑积水

T3b肿瘤起源于四室底并填塞四脑室

T4肿瘤进一步通过导水管延伸至三脑室或向下延伸至上段颈髓

出现播散转移

M0无蛛网膜下腔转移证据

M1脑脊液细胞学检查发现肿瘤细胞

M2在脑部蛛网膜下腔或侧脑室三脑室发现结节性转移灶

M3在脊髓蛛网膜下腔发现结节性转移灶

M4神经系统外转移

对于M分期的界定主要依赖于神经影像学检查和CSF细胞学检查。理想的作法是做到术前完成评估，即影像学检查和CSF细胞学检查都在术前完成。因为术后的神经影像和CSF细胞成分不可避免的会受到手术的影响。如果术前未能完成MRI或CSF细胞学检查，那麽这两项检查至少应该在术后10-14天后进行，以避免手术造成的人为影响。CSF标本应该从腰穿获得。因为很多情况下在脑室内CSF（-）时，腰穿CSF已能检出肿瘤细胞。

通常认为M0期患者预后良好，M1-4期患者预后不良。而Jenkin最近研究发现，M1期也就是有CSF播散但MRI尚无结节性瘤灶发现时，其预后与完全无CSF扩散患者无明显差异。Zeltzer和Kortmann也得出过同样的结论。

2、生物学预后因素

最近在分子和细胞肿瘤生物学研究方面的进展使人们对MB的发生机制的认识有了新的提高。一些研究人员发现：MB患者发病时肿瘤细胞凋亡的程度和患者的预后之间存在相关性。一些研究人员用一种脱氧核糖核酸转位酶末端标记物来检测在43例儿童MB患儿的肿瘤标本中的细胞凋亡程度。作者发现具有高凋亡指数（即每高倍视野下的平均凋亡细胞数）的肿瘤标本总是对应着该患儿良好的预后，而这一生物学指标对预后的影响是独立的，并不受临床分级（高危或低危人群）的影响。

一个研究小组发现儿童MB患儿中TrkC的表达总是带来良好的预后。TrkC是一种高亲和性的神经营养因子受体。尽管神经营养因子在肿瘤生长过程中的确切作用尚不明了，但人们推测TrkC通过神经营养因子-3的激活可以介导肿瘤细胞凋亡，进而抑制肿瘤生长。

Grotzer分析了福尔马林固定的87个PNETS儿童的肿瘤标本中TrkC的表达。使用单因素方差分析发现TrkC表达是唯一一个最重要的生物学预后因素，并提出一个新的PNETS肿瘤危险度分级法：⑴高危组：TrkC表达水平低；临床分期≥M1期⑵中危组：TrkC表达水平低；临床分期≥M0期⑶低危组：TrkC表达水平高；无论M分期的早晚。

某些神经肽也在小脑的正常发育和肿瘤的生长中起一定作用。神经肽生长抑素SS-14是一种小脑生长发育的调控因子。一项研究已经证实SS-14在小脑髓母细胞瘤中的表达。这一发现提示SS-14可能在肿瘤细胞的分化和增殖中起作用。另外，肠血管活性肽（VIP）受体的表达也在MB中被发现，研究证明VIP能够抑制MB肿瘤细胞系的增殖。

3、放疗

放疗，尤其是全脑全脊髓放疗是儿童MB术后的首选治疗。国外有人把全脑全脊髓放疗称为MB治疗的“金标准”。

Helseth总结了1960-1997年间的111例儿童后颅凹MB，在放疗尚未出现的1960-1973年间MB的5年生存率是0；而在1974年之后由于放疗被引入到MB的常规治疗当中，5年生存率跃至53％。其中34个病人已经存活了13.5年。这一治疗上的飞跃归功于放疗的在术后病人中的普遍应用。Helseth同时也指出，放疗的副作用也象它的治疗效果一样突出。本组中61％的患儿出现了与放疗相关的后遗症：生长发育迟缓和认知、学习能力、社交障碍。放疗就象一把“双刃剑”。一方面它为MB的治疗带来了突破，另一方面如何减少放疗后的各种远期并发症成为MB治疗中的一个难点。

在单独的病灶局部放疗后，只有不到10％的儿童可以在5年后保持无复发生存。相比之下，在经过全脑全脊髓放疗+局部放疗的患儿中5年无复发生存可以达到50％以上。这足以证明全脑全脊髓放疗在儿童MB治疗中的重要性。

目前常规的全脑全脊髓放疗量在3600cGy（以每天150-180 cGy的剂量分割）。病灶局部或后颅凹的放疗量应达到5400 cGy或以上，也就是对原发病灶区域再给予1800 cGy的补充量。

在儿童MB的放疗中，最近研究的热点主要有两个：

（1）对于低危儿童人群在不影响整体生存率的前提下，是否可以通过减少全脑全脊髓放疗量来减少认知障碍等远期并发症的发生；

（2）是否可以通过高分割的放疗方法来减少放疗的副反应。

Deutsch为了研究在M0期MB患儿中降低术后放疗剂量的可行性，进行了一项前瞻性的随机对照研究。他把1986-1990年间126个位于3-21岁之间的T1-3a M0期MB患者随机分成两组。第一组给予常规的3600 cGy（分13次分割），第二组给予2340 cGy（分13次分割），结果实验在进行到16个月时被迫终止，因为在第16个月的阶段分析中发现第二组中的复发率和播散转移率远远高于第一组。Thomas也作了类似的随机对照实验并得到同样的结论。低剂量全脑全脊髓放疗组在治疗后第5年的总复发率和播散转移率都高于对照组。8年无病生存率在实验组和对照组分别是52％和67％。

为了探讨低剂量全脑全脊髓放疗+辅助化疗在MB儿童中的治疗价值，Packer对65例3-10岁MB患儿行低剂量全脑全脊髓放疗（23.4Gy）+常规量局部放疗（55.8 Gy）。在放疗期间和放疗后以长春新碱、CCNU和顺铂进行化疗。本组的5年无复发生存率达到79％，比文献报道的儿童MB60％的生存率显然要高。Packer认为在M0期MB患儿中使用低剂量全脑全脊髓放疗+辅助化疗是一种有效的方法，既减少了放疗损伤，又保证了患者生存率。

然而这一方法在高危组儿童中并不适用。

为了探讨低剂量放疗在高危组儿童MB治疗中的可行性。Prodas对1984-1992年间的34例PNETS患者进行低剂量全脑全脊髓放疗+化疗。其中MB27例，松果体母细胞瘤5例，幕上PNETS2例。在27例MB患儿中M0期12例，M1期以上15例。治疗后5年无病生存率和生存率在M0期分别为52％和73％；在M1期以上为20％和40％。作者得出结论：在高危组MB患儿中使用低剂量全脑全脊髓放疗并不能改善患者的预后，相反只能增加复发和播散转移的危险。分析疗效不佳的原因和全脑全脊髓放疗剂量不足直接相关。

高分割放疗是近年来为降低放疗的远期并发症而进行的另一项尝试。

Prados在39例新诊断的PNETS患儿的治疗中采用了高分割放疗（原发灶72 Gy，神经轴30 Gy）。结果低危组儿童的5年生存率为69％，其中44％的病例在原发病灶以外发现了播散转移。这组病例不能说明高分割放疗可以明显改善MB患儿的预后。

Allen对1989年-1995年间治疗的23例3岁以上的PNETS儿童采用了高分割的放疗方案，并辅以化疗。其中19例为MB，M0期15例（所有M0期患儿都是T3b-T4期），M1期以上4例。所有患者都经过手术治疗，放疗在术后4周内开始，给予每日两次1Gy的分割量（神经轴36 Gy，病灶局部72 Gy）。结果15例M0期患儿达到了95％的6.5年无复发生存率。这一组病例似乎得到了良好的治疗效果，但是由于本组例数不多，尚缺乏说服力。

由于对高分割放疗，目前国际上尚缺乏随机双盲实验作为依据，所以对其确切的可行性尚有待于进一步探讨；对于这一方案是否确实可以减少神经内分泌功能失调及智力障碍等远期并发症的发生还有待于长期的临床观察。

最近有人把立体定向技术应用于MB的治疗中，认为可以尽可能将放疗剂量集中在瘤床，同时最大限度的减少对瘤床周围正常脑组织的放射性损害，尤其减少了耳蜗受照射而引起的听力损害。但这一放疗方法的远期疗效还有待于进一步研究。

4、化疗

早在七八十年代，对于化疗在高危MB患儿中治疗作用的研究已经证实在高危组MB患儿中放疗后辅以化疗可以明显改善患儿的预后。为了进一步证实化疗在MB患儿治疗中的作用，并探讨低危组MB患儿对化疗的反应性。Packer采用常规放疗加化疗治疗了一组MB患儿，在放疗同时给予长春新碱化疗，在放疗后采用CCNU加顺铂进行化疗。结果高危组63名患儿的5年无病生存率达到85％，低危组的无病生存率达到了90％了，而在同期研究者所治疗的未行化疗的一组MB患儿中，5年生存率只有50％。可见，化疗在儿童MB治疗中的作用是非常肯定的。

既然在儿童MB治疗中，放疗和化疗都是确切有效的治疗方法。那麽在MB患儿术后辅助治疗的实施中是先放疗治疗效果好，还是先化疗再放疗对患者更有益呢？

最近，有的学者提出一种所谓的“新辅助化疗”（neoadjuvant chemotherapy）方法，也即放疗前化疗。这一方法的提出是基于这样一种观点：

（1）患儿对化疗的耐受性会更好，因为在化疗开始时患者的骨髓储备尚未遭到破坏；

（2）虽然放疗和应用顺铂的化疗都具有耳毒性，但先化疗再放疗的次序与放疗后化疗会减低耳毒性的程度；

（3）这一方法可以减少术后残留，从而提高放疗的治疗效果。然而事实证明，这种假设的观点并不完全正确。

患儿对化疗引起的骨髓抑制的耐受性是提高了，但由于化疗本身引起的严重的骨髓抑制却延误了放疗的时机或被迫延长了放疗的疗程，这显然不利于对MB的规范治疗从而影响了治疗效果。

美国儿童癌症协作组（The Children’s Cancer Group）对比了两种治疗方案在儿童MB中的治疗效果。一种采用“eight drugs in one day”的化疗方案，分别在放疗前和放疗后应用。另一种采用先放疗再给予长春新碱、CCNU和强的松化疗的方案。结果放疗前化疗组和放疗后化疗组的5年无病生存率分别为45％和63％。最近两个分别在德国和美国进行的临床实验也得到了类似结论。

归纳起来，目前的研究结果倾向于先放疗再化疗的治疗方案。

高危组儿童MB的治疗效果一直难以令人满意。虽然有高85％5年生存率的报道，但大多数病例组无法达到这样的生存率。高危组儿童生存率的提高有赖于放疗和化疗剂量的增加，而这不可避免的会使放化疗并发症更加突出。近来这方面的研究主要集中在如何通过增加化疗药的药物强度或增加药物剂量来提高患者生存率。而对于由此而引起的严重骨髓抑制，有的学者提出用骨髓移植来维持化疗的正常进行。

对于放疗后复发的儿童MB病例，其预后极差，大部分患儿会在复发后的18个月内死亡。常规化疗无法控制疾病的进展。研究发现，高剂量化疗配合骨髓移植会在30-40％的复发病例中获得长期控制。

5、低龄儿童的治疗

儿童MB治疗中最棘手的要算3岁以下低龄MB患儿的治疗。3岁以下的低龄儿童患MB会面临更高的复发危险，同时在治疗后也更容易出现远期并发症。低龄儿童MB患者初次诊断时多已伴有播散转移，这可能是其预后不良的一个原因。

Rivera分析了49个3岁以下儿童MB患儿的生存率，经过手术+放疗或化疗后的总体生存率为38％。在M0期患儿为40％；M1期以上患儿为32％。低龄儿童MB患者的治疗后复发率很高。Kalifa报导了一组35例低龄MB患儿治疗后77％的高复发率。低龄MB患儿的复发时间多为术后6-9个月。

因婴幼儿对放疗的耐受性差，常用的治疗方案是给予低于常规剂量15-25％的全脑全脊髓及后颅凹放疗量。但这一方法常引起复发率明显升高，而辅助化疗并不能补偿放疗量不足带来的治疗效果下降。

也有人试图在小儿满3周岁之前用化疗来代替放疗，在患儿满3岁后再开始正规放疗，以避免在婴幼儿期这一“易感期”受到放射损伤。但基于这一方法的若干临床实验的结论并不一致，看来这一方法的可行性尚有待进一步研究。

而且实践证明：一些术后先化疗，3岁以后再放疗或者干脆术后单一化疗的方法无法达到常规术后放疗达到的生存率。这也从另一个方面证明放疗在低龄儿童组治疗中同样有不可忽视的作用。

目前低龄儿童MB患者治疗的研究热点主要集中强化化疗鞘内注射化疗两个方面。