如何应用新理念提高帕金森病的诊治

回眸帕金森病将近200年的研究历程，历数其一个又一个的阶梯式跨越，在重温历史经典的同时，我们也在不断地总结和思考：在医疗水平飞速发展的今天，随着临床上对于帕金森病的了解越来越深入，我们对于它的诊治又有哪些新的认识和提高?

一、应该立足临床、综合多种手段，提高帕金森病诊断的正确率

自1817年Parkinson首次描述帕金森病典型临床症状以来，虽然已历经近200年，但是目前世界各国对于帕金森病的诊断仍主要依赖于其临床特征。运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势平衡障碍是其四大核心症状。然而这些核心症状并不是帕金森病所特有，继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征等都可以出现相似的临床表现。尤其在疾病的早期阶段，它们往往具有很高的相似性，较难相互鉴别。因此，研发出更多有价值的辅助手段以便更为准确地诊断帕金森病一直是帕金森病领域研究的热点。

如今，对于家族性帕金森病的诊断已经有了更多确切的致病基因的支持。而对于早发型帕金森病，多种易患基因如LRRK2、parkin、PINKl、DJ-1、ATPl3A2、PLA2G6、FBX07等基因也被研究人员在多个种族人群中进行了广泛地探测。嗅觉检测应该是2013年我们诊断帕金森病的一个重要辅助工具，因为60％～90％的帕金森病患者存在嗅觉缺陷，而在多系统萎缩(MSA)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性以及特发性震颤患者中，嗅觉正常或者仅有少数患者轻度受损。绝大多数的血管性和药物诱发性帕金森综合征，其嗅觉也是正常的。单基因遗传，尤其是隐性遗传的帕金森病，其嗅觉受累程度也较轻。

在帕金森病的鉴别诊断中，神经影像学技术更是突显了其重要的临床价值。除了常规的1.5 T磁共振和弥散序列可以作为鉴别MSA、PSP和帕金森病的影像学手段外，探测黑质高回声信号的颅脑超声诊断也在各国得到迅速应用，成为鉴别帕金森病和帕金森叠加综合征或继发性帕金森综合征的又一个有效的工具。脑功能影像学在帕金森诊断上也获得了重大突破，DaTscan SPECT已被欧美国家批准用于鉴别神经变性性帕金森综合征和特发性震颤、药物诱发的帕金森综合征或孤立的单侧姿势性震颤。此外，心脏碘化间碘苄胍SPECT摄取也被用于鉴别帕金森病和MSA。

恰当地运用以上各种临床辅助手段，能显著提高帕金森病诊断的正确率。我们的临床研究也发现综合基因或生化标志物、嗅觉检测、颅脑超声以及显示多巴胺转运体活性和D2多巴胺受体活性的功能脑影像可以显著提高帕金森病诊断的正确率。

二、应该科学地认识左旋多巴，个体化治疗帕金森病

帕金森病治疗史上的里程碑无疑当属左旋多巴的应用，它革命性地改变了帕金森病患者的命运。然而随着“蜜月期”的结束，左旋多巴带来的致残性运动并发症又让我们对它从“膜拜”变为“恐惧”。左旋多巴的“神经毒性”问题也曾一度困扰着我们。随着其他各类抗帕金森病药物的研发，包括抗胆碱能制剂、金刚烷胺、单胺氧化酶B(MAO―B)抑制剂、儿茶酚一氧位一甲基转移酶抑制剂、多巴胺受体激动剂，帕金森病的首选药物治疗也成为了争议热点。MAO-B抑制剂疗效较弱，但它的神经保护作用备受关注。尽管复方左旋多巴制剂易引发“运动并发症”，但它的最佳疗效却是无人质疑。

受体激动剂因其可以预防“运动并发症”，又有可能具有神经保护作用，在年轻患者的首选治疗中备受青睐。尽管首选药物的争议仍在继续，然而在多年的纷争中，逐渐暴露的却是一个令权威专家都汗颜的问题：针对不同的个体，左旋多巴的合理剂量究竟是多少?尽管在我们的指南和临床实践中，一直反复强调小剂量滴定左旋多巴，然而针对不同的个体如何科学地滴定到一个合理的剂量却始终没有得到完满的答案。Olanow近期提出了不超过400 mg/d为合适剂量的观点，明确指出该剂量不易产生运动并发症。

因此，我们应该可以克服“左旋多巴恐惧症”，更科学地认识和应用左旋多巴。对于帕金森病的药物治疗选择，我们在遵循现有指南原则的同时，也应该注重个体化原则，综合考虑患者的经济负担、职业和生活质量要求等各方面因素。

2013年我们对帕金森病治疗的终极目标依然如故――达到治愈，然而囿于缺乏既能模拟帕金森病运动症状又能模拟其非运动症状的理想动物模型，这一终极目标在目前仍是个梦想。最新的研究结果表明积极的运动锻炼可以有助于预防或者延迟帕金森病的发生，即使发病，症状也会相对较轻，对于已经发病的患者，积极的运动锻炼也能不同程度地改善症状。这无疑为帕金森病的治疗开辟了一条新的途径。

三、应该全方位关注帕金森病

尽管帕金森病最引人关注的是它的运动症状，但在运动症状得到了积极地控制之后，日益突显的问题却是它的非运动症状。疼痛、疲劳、睡眠障碍、自主神经功能紊乱，尤其是焦虑、抑郁和认知功能障碍，严重影响了患者的生活质量。在帕金森病患者中，帕金森病痴呆(PDD)的平均患病率高达40％，其发病率是健康人群的4～6倍。帕金森病轻度认知障碍(PD-MCI)的平均患病率也在20％-50％。因此，如何早期诊断、评估和治疗认知障碍对于患者及其照顾者生活质量的提升意义重大。胆碱酯酶抑制剂的治疗显示了轻度到中度的效果。然而，对于帕金森病认知障碍的研究才刚刚起步，神经影像学包括PET技术初步揭示了其皮质萎缩、低代谢、白质改变，多巴胺能和(或)胆碱能功能障碍和淀粉样负荷加重的特点。综合影像学表现和脑脊液生物标志物如tau蛋白和B-淀粉样蛋白的检测来诊断PD-MCI和PDD将是未来主要的研究方向。

帕金森病并不是一个简单的疾病，它涉及生理、心理和社会问题。随着人口老龄化高峰的到来，这一疾病造成的社会经济问题将日趋严峻。帕金森病的运动症状其实只是冰山一角，它所存在的众多非运动症状可能成为未来研究的更大挑战。而如何进行临床前诊断，为以后的神经保护治疗打下基础也是未来研究的重中之重。