垂体泌乳素腺瘤研究现状

摘要：垂体泌乳素腺瘤是功能性垂体腺瘤中最常见的类型，约占40～60％，约占临床上遇到的垂体瘤的30％。以溴隐停为代表的多巴胺受体激动剂对泌乳素瘤的治疗取得了非常好的疗效；手术治疗仍是主要的治疗方法之一，目前有不少人主张药物和手术综合治疗；放疗也是种辅助治疗方法。

关键词：垂体泌乳素瘤；溴隐停；手术治疗进展；

对于泌乳素瘤的自然史，尤其是其生长潜能，目前已经有了较多的认识。从临床角度看，可将其分为两大类（虽然组织病理学上无法区分）：有些泌乳素腺瘤好像只表现为微腺瘤，它们有较清楚的边界，生长潜能很小，手术切除疗效很好。有些则表现为一定的侵袭性生长潜能，发现时往往已是大腺瘤，他们容易原位复发，手术往往很难完全切除。

从一些前瞻性临床观察和尸检时偶然发现的泌乳素腺瘤我们可以这样认为，所有的大腺瘤都是从微腺瘤发展而来的，但并非所有的微腺瘤都会发展为大腺瘤。这是非常重要的一种临床概念，并得到一系列的临床观察一再证实。在一项较早的报道1中，对43例未经治疗的泌乳素微腺瘤病人进行了为期4年断层X或CT随诊观察，只有2例病人的肿瘤增大；Weiss2和他的同事得出了类似的结果，他们对27未经治疗的泌乳素微腺瘤病人，经过6年观察，发现只有3例病人影像学证实肿瘤增大；Sisam3 对38例未经治疗的泌乳素腺瘤病人随诊50个月，通过高速CT扫描未发现1例增大，相反，病人的血PRL水平下降；在另一个报道4中，13例病人在5年多的观察中2例证实有肿瘤增大。通过以上研究及其他一些类似的临床观察研究，我们可得出这样的结论，泌乳素微腺瘤发展为大腺瘤的几率不大，大约3％～7％；对于大腺瘤，一经发现，大都需要治疗，所以肿瘤的自然史并不清楚。

1、临床表现：

尽管人们很早注意到“闭经－泌乳”综合征，直到近代，Forbes5和他的助手们才将其同垂体瘤联系起来。

泌乳素瘤的临床表现主要分为内分泌改变和肿瘤的占位效应两个方面。由于高PRL可影响GnRH的脉冲式释放，所以最初的内分泌功能改变往往是性机能减退。在育龄期妇女往往表现为各种形式的月经紊乱，典型表现是继发闭经、不孕，30％～80％可有泌乳。在长期病程中，由于雌激素缺乏导致的性冲动减退等亦可见到。近乎一半左右的病人有头痛，因为绝大多数为微腺瘤，头痛与肿瘤大小关系不大；同样难以解释的是，泌乳素瘤女性患者可表现多种精神症状及植物神经症状，如敌对情绪、抑郁、焦虑、体重增加。

由于没有月经紊乱作为早期症状，男性和绝经后女性患者往往缺乏早期表现，往往出现占位效应才被发现。所以典型表现为头痛和视功能障碍。由于肿瘤往往很大，所以常伴有不同程度的垂体功能低下。高PRL在男性患者同样可导致性机能减退，如性冲动减少、阳痿和相对不育，但这些症状往往被病人忽视，或被医生认为是“功能性的”而延误诊断。大约1/3的男性患者表现为泌乳，但常常需要用力挤压乳房。

骨质疏松是高泌乳素血症的常见并发症，既往认为是由于高泌乳素直接导致，现在更倾向于是由性机能减退引起。

2、实验室检查

在除外妊娠和哺乳的正常情况下，血浆PRL一般小于20ng/L。若PRL大于200 ng/L，仅此一项往往即可肯定泌乳素腺瘤的诊断。但对于轻微升高，需要仔细辨别，一些药物如氯丙秦、胃复安、氟哌叮醇、异搏定等可引起泌乳素升高；要注意除外甲状腺功能低下、慢性肾衰、肝硬化，尤其是甲状腺功能低下，由于继发性垂体增大，往往误诊为肿瘤；

在除外内科疾病和药物作用后，就要考虑鞍区病变。一般PRL大于200 ng/L几乎总是单纯或混合性泌乳素腺瘤引起的，若大于1000 ng/L提示侵袭性泌乳素瘤；若PRL小于200 ng/L可能为微腺瘤，但其他垂体肿瘤或鞍区其他病变如颅咽管瘤、淋巴细胞垂体炎可通过“垂体柄效应”引起PRL升高。

3、治疗

泌乳素腺瘤的治疗包括药物控制、手术切除和放射治疗。长期的临床实践尤其近十年的发展，各种治疗方案都得到全面的研究。各种治疗方案的存在正是他们相互之间优点和局限性的最好证明。肿瘤的大小、PRL水平、临床表现和病人的要求等诸因素都是选择治疗方案的因素，尤其是关系到内科治疗还是手术治疗。

内科治疗

泌乳素腺瘤是唯一药物治疗有效且作为主要治疗方案的垂体腺瘤。持续服用多巴胺受体激动剂可使PRL恢复正常，恢复生育能力，使肿瘤体积缩小，这使得其成为大多数泌乳素腺瘤的首选治疗。

多巴胺受体激动剂的作用机制包括经典的溴隐停受体模式：首先与细胞表面的D2受体结合，通过一系列信号传导机制抑制腺嘌呤环化酶导致cAMP浓度下降，并引起细胞内Ca浓度下降，二者共同作用导致泌乳素合成和分泌减少。通过术前服用过多巴胺激动剂患者的肿瘤组织学检查发现敏感患者肿瘤细胞胞浆明显减少，粗面内质织网和高尔基复合体萎缩。在亚细胞水平， PRL mRNA水平的减低和免疫组化反应的减弱证实PRL基因的转录和表达减低；PET亦证实服药后肿瘤代谢明显减低；长期服用多巴胺受体激动剂可导致不同程度的肿瘤组织钙化、淀粉样变以及血管周围和间质纤维化，后者可能对将来的手术治疗产生不良影响。

关于药物治疗还有两点需要注意：首先，尽管90％～95％患者对药物治疗反应良好，但有不同的敏感程度，明显的PRL水平下降、肿瘤体积缩小和视力改善可在服药后数周、数天甚至数小时出现；尚有部分患者对药物完全抵抗，既无PRL水平下降，也无肿瘤缩小，在这些病例中，发现有些病例的肿瘤细胞的多巴胺受体或受体后传导机制存在缺陷。再者，除纤维化外，药物的诸多作用都是可逆的，药效的维持需要长期服药。几乎毫无例外，停药后血浆PRL和肿瘤大小很快恢复至服药前水平。

大量文献报道46溴隐停及类似药物如倍高力特（Pergolide）、卡麦角林（Cabergolin）49治疗泌乳素腺瘤有效。分析13篇文献综述，286例接受溴隐停作为初次治疗的女性泌乳素瘤患者中，64％～100％PRL恢复正常，57％～100％月经恢复并恢复正常排卵。Molitch9回顾分析了19篇公开发表的系列研究，在236例患者中约有77％肿瘤有不同程度缩小。

药物治疗的可靠疗效，使得其成为大多数患者的首选治疗。对于微腺瘤，众多报道显示70％～100％患者PRL水平降至正常，月经恢复，泌乳停止，恢复生育能力并且肿瘤缩小。对于泌乳素大腺瘤，药物治疗已经使手术治疗的首选治疗地位受到极大影响。在一项回顾性分析中，27例泌乳大腺瘤仅仅接受溴隐停治疗，67％PRL恢复正常，一半以上患者的肿瘤缩小50％以上。

手术治疗：

手术治疗曾是泌乳素瘤的主要治疗方法，多巴胺受体激动剂的出现，使得其地位明显下降。但手术仍是泌乳素瘤的主要治疗方法之一，在某些情况下，仍是最有效的方法。手术方式主要是经蝶手术，近年来随着内镜的发展，内镜下经蝶垂体腺瘤切除取得了较好疗效；目前手术治疗的适应症有：

（1）泌乳素微腺瘤：对多巴胺受体激动剂抵抗或敏感性较弱；不能耐受药物副作用；病人拒绝长期服药；泌乳素大腺瘤；垂体卒中；囊性泌乳素瘤；对多巴胺受体激动剂抵抗或敏感性较弱；肿瘤减负以便增加药物、放疗的有效性；明显侵犯蝶窦，药物治疗有可能导致脑脊液漏；希望怀孕的妇女，手术治疗可减少妊娠期间肿瘤增大带来的风险；妊娠期出现占位效应；诊断不明确需要探查取病理活检；

垂体卒中是最明确的手术适应症之一，当MRI提示肿瘤大部分有坏死或出血组成时，药物治疗往往不能很好使肿瘤缩小；囊性变的泌乳素瘤同样不能在药物作用下满意的缩小，最好选择手术治疗；小部分病人不能耐受溴隐停的副作用，可考虑换用卡麦角林或其他类似药物，若仍不能耐受应考虑手术治疗；另一个适应症使多巴胺受体激动剂抵抗，这一般包括两种情况，一种PRL不能降至正常，或下降不明显，即使坚持服药，肿瘤仍有可能继续增大；另一种情况是PRL可以降至正常，但肿瘤体积变化不大，占位效应依然存在，这种情况下要考虑肿瘤本身可能不是泌乳素腺瘤，而是通过垂体柄效应引起泌乳素升高。这两种情况都是手术适应症；再就是肿瘤严重侵犯颅底时药物治疗有可能导致脑脊液漏，需要考虑手术治疗。

手术治疗的最大的优势是能使肿瘤得以根治的方法，但对于对于大腺瘤，只有少数患者可以治愈。对于所有的行所谓“根治性”切除的泌乳素瘤，在一段时间后总有一定的复发率。

（2）微腺瘤：治愈切除即术后泌乳素降至正常，在微腺瘤尤其是术前PRL小于100 ng/L者是最高的。在Mayo的100例系列研究中，32例术前PRL小于100ng/L的微腺瘤治愈切除率为88％。对于大腺瘤或PRL较高者，手术治愈率则明显下降，对于术前PRL大于100ng/L的病例，手术治愈率则仅为50％。其他研究中也有类似的报道27。Molitch总结了31项研究共计1224例泌乳素微腺瘤，在不考虑术前PRL水平的情况下，内分泌学治愈率为71.2％。同样在一项1518例多中心临床研究中，Zervas报道总体手术治愈率约为74％。

（3）大腺瘤：泌乳素大腺瘤的手术治疗效果不是太满意。Mayo Clinic报道仅有53％手术治疗的大腺瘤患者术后PRL水平达到过正常；而对于有局部侵犯的患者，手术治愈率只有28％。其他的临床研究也有类似的报道。Molitch9总结了31项研究共计1256例泌乳素大腺瘤，总体手术治愈率只有31.8％。在一项1022例泌乳素大腺瘤多中心临床研究中，Zervas报道总体手术治愈率约为30％。对于药物治疗失败的患者，大多数患者通过手术解除肿瘤占位效应，但很难达到内分泌治愈。

术前PRL水平可以预见手术治疗效果。术后即刻的PRL下降水平是手术治愈的有用指标，低于正常水平，尤其是小于10ng/L时，往往预示着长期治愈；对于术后PRL介于11～20ng/L者，一般也认为达到治愈，但这部分患者有将来复发的可能29。

为了改善手术治疗效果，有些人建议术前多巴胺受体激动剂药物治疗。在一项回顾性对照分析中，20例术前应用溴隐停，20对照组单行手术，手术治愈率在微腺瘤分别为87％和50％，大腺瘤分别为33％和17％；Weiss2报道，19例大腺瘤患者术前服用溴隐停，10例获得30％以上的肿瘤缩小率，术后70％患PRL恢复正常，另外9例肿瘤缩小在30％以下，术后只有22％PRL恢复正常。国内于春江42报道两组30例侵袭性巨大腺瘤，A组首先手术治疗，术后结合药物治疗和放疗，B组首先药物治疗，部分患者待肿瘤缩小后考虑放疗或手术，结果显示B组在改善症状，消除肿瘤和内分泌改善方面均优于A组；但在其他一些报道中，未见术前药物治疗能改善手术疗效。对于术前药物治疗具有理论上的可行性，结合医院的经验，这种策略可一定程度上提高手术效果。

4、术后复发：

在全面评价手术效果时，必须考虑到术后复发。一般来讲，肿瘤复发是指PRL升高，而影像学上往往看不到复发。内分泌学复发率各家报道差别较大，Serri29报道微腺瘤4年复发率为50％，大腺瘤2.5年复发率为80％，尽管这项研究是经过仔细设计并被广泛引用，它是目前报道中复发率最高的；Molitch9得到了较好的结果，他报道的PRL再次升高率为：微腺瘤17.4％（471例中82复发），大腺瘤18.6％（235例中48例复发）。Post和Habas经过5年多的随诊，报道的复发率分别为微腺瘤17％和大腺瘤20％。

在大多数复发病例中，尤其是微腺瘤患者，往往只是PRL升高，很少有影像学复发的证据。例如，在一组58例经蝶手术治疗的泌乳素腺瘤长达10年的随访中35，43％患者有过轻度泌乳素轻度升高，但只有2例影像学发现肿瘤复发。这种现象很难解释，一般认为是由于垂体柄效应引起。在绝大数病例仅仅是PRL轻度升高，不伴有症状，并可自愈，很少伴有影像学复发证据，一般也不需要治疗。

5、观察：

无明显症状，不要求生育的微腺瘤可暂不治疗。泌乳素微腺瘤发展缓慢，约10％不经治疗可自行消失。必须定期监测泌乳素和鞍区MRI。

放射治疗：

由于药物和手术治疗可以很好的治愈和控制泌乳素腺瘤，放射治疗很少用于泌乳素瘤的治疗。一般用于对药物反应不敏感且手术切除困难的侵袭性肿瘤。目前主要有普通放疗，X刀、r刀。从既往的报道38-40看放疗对控制肿瘤生长效果尚可，但PRL恢复正常的比例各家报道不一大约30～70％。放疗最常见的并发症是垂体功能底下，普通放疗后10年高达100％。尚有放射性脑病、诱发肿瘤、视力减退等，目前对于立体定向放疗的长期随访资料尚不完整。从目前报道看控制肿瘤生长疗效确切，但内分泌治愈率偏低，但较普通放疗副作用小。

同生育和妊娠相关的问题：泌乳素腺瘤与生育和妊娠相关的三个基本问题是：不育；妊娠引起肿瘤增大；治疗对胎儿的影响。

妊娠期间正常垂体约增大一倍，肿瘤同样会增大，对于微腺瘤有症状的增大约为1.6％，影像学增大约为4.5％。而大腺瘤则更容易在妊娠期间增大，有症状增大和无症状增大分别为15.5％和8.5％ ，而对于曾经接受过手术或放射治疗的患者，则增大率明显下降约为4.3％。

对于妊娠患者，必须考虑治疗对胎儿的影响。既往的临床研究显示，通过服用溴隐停使PRL恢复正常，并恢复月经和排卵并最终获得妊娠，并在妊娠早期3～4周停用溴隐停，并不增加致畸形率、流产率，并不影响胎儿发育指标。并有资料显示即使妊娠全程服用溴隐停亦是安全的。我院内分泌科曾对我国第一批“溴隐停儿”成长过程进行过系统调查，发现他们在生长发育、智力和心理发育同正常产儿无显著差异；但发现有一定的性别差异，男性偏多，这一点国外亦有不同报道，认为无性别选择倾向。尽管如此，理论上胎儿暴露在药物中时间越短越好。对于其他多巴胺受体激动剂尚无完整的资料。在妊娠期间任何形式的手术都会增加胎儿流产率，在妊娠前3个月，流产率约增大1.5倍，而妊娠后期则增大6倍。从现有的资料看，手术对胎儿的影响要比药物大。

对于泌乳素微腺瘤患者手术和药物治疗的妊娠率分别为85％和80％，对于溴隐停治疗的患者，一旦发现妊娠，应即刻停止服药，并仔细临床观察，尽早发现肿瘤增大引起的症状。因为妊娠时，PRL要生理性增高，因此不能反应肿瘤生长情况，但明显升高，往往提示肿瘤增大。

对于泌乳素大腺瘤患者如希望生育，几种方案可供选择，但都是为了降低妊娠期间15～35％的肿瘤增大带来的风险。一是传统保守的方案，即首先手术切除，如术后PRL仍高开始溴隐停治疗直至妊娠，这种方案可大大降低肿瘤增大的几率（4.7％）；另一种方案是服用溴隐停，妊娠后即刻停药，密切监测病人临床症状和视功能，如有肿瘤增大，可考虑手术或继续服用溴隐停。