系统性红斑狼疮的诊治

【概述】

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。

【临床表现】

SLE好发于生育年龄女性，多见于15~45岁年龄段，女∶男为 7 ~ 9∶1。SLE临床表现复杂多样。多数呈隐匿起病，开始仅累及1~2个系统，表现轻度的关节炎、皮疹、隐匿性肾炎、血小板减少性紫癜等，部分患者长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮，部分患者可由轻型突然变为重症狼疮，更多的则由轻型逐渐出现多系统损害;也有一些患者一起病就累及多个系统，甚至表现为狼疮危象。SLE的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。

1、全身表现：患者常常出现发热，可能是SLE活动的表现，疲乏是SLE常见但容易被忽视的症状，常是狼疮活动的先兆。

2、皮肤与黏膜：在鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑是SLE特征性的改变。其他皮肤损害尚有光敏感、脱发、手足掌面和甲周红斑、盘状红斑、结节性红斑、脂膜炎、网状青斑、雷诺现象等。SLE皮疹无明显瘙痒，明显瘙痒者提示过敏，免疫抑制治疗后的瘙痒性皮疹应注意真菌感染。接受激素和免疫抑制剂治疗的SLE患者，若不明原因出现局部皮肤灼痛，有可能是带状疱疹的前兆。SLE口腔溃疡或黏膜糜烂常见。在免疫抑制和/或抗菌素治疗后的口腔糜烂，应注意口腔真菌感染。

3、关节和肌肉：常出现对称性多关节疼痛、肿胀，通常不引起骨质破坏。SLE可出现肌痛和肌无力，少数可有肌酶谱的增高。激素治疗中的SLE患者出现髋关节区域隐痛不适，需除外无菌性股骨头坏死。对于长期服用激素的患者，要除外激素所致的疾病。

4、肾脏损害： 又称狼疮性肾炎(Lupus nephritis, LN)，表现为蛋白尿、血尿、管型尿，乃至肾功能衰竭。50％~70％的SLE病程中会出现临床肾脏受累，肾活检显示几乎所有SLE均有肾脏病理学改变。LN对SLE预后影响甚大，肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。

5、神经系统损害：又称神经精神狼疮。轻者仅有偏头痛、性格改变、记忆力减退或轻度认知障碍;重者可表现为脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等。中枢神经系统表现包括无菌性脑膜炎，脑血管病，脱髓鞘综合征，头痛，运动障碍，脊髓病，癫痫发作，急性精神错乱，焦虑，认知障碍，情绪失调，精神障碍;周围神经系统表现包括格林-巴利综合征，植物神经系统功能紊乱，单神经病变，重症肌无力，颅神经病变，神经丛病变，多发性神经等病变。存在一种或一种以上上述表现，并除外感染、药物等继发因素，结合影像学、脑脊液、脑电图等检查可诊断神经精神狼疮。

6、血液系统表现：贫血和/或白细胞减少和/或血小板减少常见。贫血可能为慢性病贫血或肾性贫血。短期内出现重度贫血常是自身免疫性溶血所致，多有网织红细胞升高，Coomb’s试验阳性。SLE可出现白细胞减少，但治疗SLE的细胞毒药物也常引起白细胞减少，需要鉴别。本病所致的白细胞减少，一般发生在治疗前或疾病复发时，多数对激素治疗敏感;而细胞毒药物所致的白细胞减少，其发生与用药相关，恢复也有一定规律。血小板减少与血清中存在抗血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。部分患者在起病初期或疾病活动期伴有淋巴结肿大和/或脾肿大。

7、肺部表现：SLE常出现胸膜炎，如合并胸腔积液其性质为渗出液。年轻人(尤其是女性)的渗出性浆膜腔积液，除需排除结核外应注意SLE的可能性。SLE肺实质浸润的放射学特征是阴影分布较广、易变，与同等程度X线表现的感染性肺炎相比，SLE肺损害的咳嗽症状相对较轻，痰量较少，一般不咯黄色粘稠痰，如果SLE患者出现明显的咳嗽、粘稠痰或黄痰，提示呼吸道细菌性感染。结核感染在SLE表现常呈不典型性。对持续性发热的患者，应警惕血行播散性粟粒性肺结核的可能，应每周摄胸片，必要时应行肺高分辨率CT(HRCT)检查，结合痰、支气管-肺泡灌洗液的涂片和培养，以明确诊断，及时治疗。SLE所引起的肺脏间质性病变主要是急性和亚急性期的磨玻璃样改变和慢性期的纤维化，表现为活动后气促、干咳、低氧血症，肺功能检查常显示弥散功能下降。少数病情危重者、伴有肺动脉高压或血管炎累及支气管粘膜者可出现咯血。SLE合并弥漫性出血性肺泡炎死亡率极高。SLE还可出现肺动脉高压、肺梗塞、肺萎缩综合征(shrinking-lung syndrome)。后者表现为肺容积的缩小，横膈上抬，盘状肺不张，呼吸肌功能障碍，而无肺实质、肺血管的受累，也无全身性肌无力、肌炎、血管炎的表现。

8、心脏表现：患者常出现心包炎，表现为心包积液，但心包填塞少见。可有心肌炎、心律失常，多数情况下SLE的心肌损害不太严重，但重症者，可伴有心功能不全，为预后不良指征。SLE可出现疣状心内膜炎(Libman-Sack 心内膜炎)，病理表现为瓣膜赘生物，其与感染性心内膜炎区别在于，疣状心内膜炎瓣膜赘生物最常见于二尖瓣后叶的心室侧，且并不引起心脏杂音性质的改变。通常疣状心内膜炎不引起临床症状，但可以脱落引起栓塞，或并发感染性心内膜炎。SLE可以有冠状动脉受累，表现为心绞痛和心电图ST-T改变，甚至出现急性心肌梗塞。除冠状动脉炎可能参与了发病外，长期使用糖皮质激素加速了动脉粥样硬化和抗磷脂抗体导致动脉血栓形成，可能是冠状动脉病变的另两个主要原因。

9、消化系统表现：表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻或便秘，其中以腹泻较常见，可伴有蛋白丢失性肠炎，并引起低蛋白血症。活动期SLE可出现肠系膜血管炎，其表现类似急腹症，甚至被误诊为胃穿孔、肠梗阻而手术探查。当SLE有明显的全身病情活动，有胃肠道症状和腹部阳性体征(反跳痛、压痛)，在除外感染、电解质紊乱、药物、合并其他急腹症等继发性因素后，应考虑本病。SLE肠系膜血管炎尚缺乏有力的辅助检查手段，腹部CT可表现为小肠壁增厚伴水肿，肠袢扩张伴肠系膜血管强化等间接征象，肠镜检查有时可发现肠黏膜有斑片样充血性改变。SLE还可并发急性胰腺炎。肝酶增高常见，仅少数出现严重肝损害和黄疸。

10、其他：眼部受累包括结膜炎、葡萄膜炎、眼底改变、视神经病变等。眼底改变包括出血、视乳头水肿、视网膜渗出等，视神经病变可以导致突然失明。SLE常伴有继发性干燥综合征，有外分泌腺受累，表现为口干、眼干，常有血清抗SSB、抗SSA抗体阳性。

11、免疫学异常：主要体现在抗核抗体谱(ANAs)方面。免疫荧光抗核抗体(IFANA)是SLE的筛选检查。对SLE的诊断敏感性为95％，特异性相对较低为65％。除SLE之外，其它结缔组织病的血清中也常存在ANA，一些慢性感染也可出现低滴度的ANA。ANAs包括一系列针对细胞核中抗原成分的自身抗体。其中，抗双链DNA(ds-DNA)抗体对SLE的特异性95％，敏感性为70％，它与疾病活动性及预后有关;抗Sm抗体的特异性高达99％，但敏感性仅25％，该抗体的存在与疾病活动性无明显关系。

【诊断要点】

1、有多系统受累表现(具备上述两个以上系统的症状)和有自身免疫的证据，应警惕狼疮。早期不典型SLE可表现为：原因不明的反复发热，抗炎退热治疗往往无效;多发和反复发作的关节痛和关节炎，往往持续多年而不产生畸形;持续性或反复发作的胸膜炎、心包炎;抗生素或抗痨治疗不能治愈的肺炎;不能用其他原因解释的皮疹，网状青紫，雷诺氏现象;肾脏疾病或持续不明原因的蛋白尿;血小板减少性紫癜或溶血性贫血;不明原因的肝炎;反复自然流产或深静脉血栓形成或脑卒中发作等等。对这些可能为早期不典型SLE的表现，需要提高警惕，避免诊断和治疗的延误。

2、诊断标准：目前普遍采用美国风湿病学会(ACR)1997年推荐的SLE分类标准(表1)。该分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。其敏感性和特异性分别为95％和85％。需强调指出的是，患者病情的初始或许不具备分类标准中的4条，随着病情的进展方出现其他项目的表现。11条分类标准中，免疫学异常和高滴度抗核抗体更具有诊断意义。一旦患者免疫学异常，即使临床诊断不够条件，也应密切随访，以便尽早作出诊断和及时治疗。

表1、美国风湿病学会(ACR)1997年推荐的SLE分类标准

1、颊部红斑

固定红斑，扁平或高起，在两颧突出部位

2、盘状红斑

片状高起于皮肤的红斑，粘附有角质脱屑和毛囊栓;陈旧病变可发生萎缩性瘢痕

3、光过敏

对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到

4、口腔溃疡

经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性

5、关节炎

非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛，肿胀或积液

6、浆膜炎

胸膜炎或心包炎

7、肾脏病变

尿蛋白0.5g/24小时或+++，或管型(红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型)

8、神经病变

癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱

9、血液学疾病

溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少

10、免疫学异常

抗ds-DNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性(包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物、或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者中具备一项阳性)

11、抗核抗体

在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体滴度异常

【治疗】

1、一般治疗

(1)患者宣教：正确认识疾病，消除恐惧心理，明白规律用药的意义，学会自我认识疾病活动的征象，配合治疗、遵从医嘱，定期随诊。懂得长期随访的必要性。避免过多的紫外光暴露，使用防紫外线用品(防晒霜等)，避免过度疲劳。

(2)对症治疗和去除各种影响疾病预后的因素，如注意控制高血压，防治各种感染。

2、药物治疗：目前还没有根治的办法，但恰当的治疗可以使大多数患者达到病情的完全缓解。强调早期诊断和早期治疗，以避免或延缓组织脏器的病理损害。SLE是一种高度异质性的疾病，临床医生应根据病情的轻重程度，掌握好治疗的风险与效益之比。既要清楚药物的毒副反应，又要明白药物给患者带来的生机。

(1)轻型SLE的药物治疗：

患者虽有疾病活动，但症状轻微，仅表现光过敏、皮疹、关节炎或轻度浆膜炎，而无明显内脏损害。药物治疗包括：

①非甾类类抗炎药(NSAIDs) 可用于控制关节炎。应注意消化道溃疡、出血、肾、肝功能等方面的副作用。

②抗疟药 可控制皮疹和减轻光敏感，常用氯喹0.25g

每日一次，或羟氯喹200mg，每日1~2次。主要不良反应是眼底病变，用药超过6个月者，可停药一个月，有视力明显下降者，应检查眼底，明确原因。有心脏病史者，特别是心动过缓或有传导阻滞者禁用抗疟药。

③可短期局部应用激素治疗皮疹，但脸部应尽量避免使用强效激素类外用药，一旦使用，不应超过一周。

④小剂量激素(泼尼松≤10mg/d)可减轻症状。

⑤权衡利弊，必要时可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或环磷酰胺等免疫抑制剂。应注意轻型SLE可因过敏、感染、妊娠生育、环境变化等因素而加重，甚至进入狼疮危象。

(2)重型SLE的治疗：治疗主要分两个阶段，即诱导缓解和巩固治疗。诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解(包括血清学指标、症状和受损器官的功能恢复)，但应注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染、性腺抑制等。目前，多数患者的诱导缓解期需要超过半年至1年才能达到缓解，不可急于求成。

①糖皮质激素：具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，是治疗SLE的基础药。糖皮质激素对免疫细胞的许多功能及免疫反应的多个环节均有抑制作用，尤以对细胞免疫的抑制作用突出，在大剂量时还能够明显抑制体液免疫，使抗体生成减少，超大剂量则可有直接的淋巴细胞溶解作用。

②环磷酰胺(Cyclophosphamide, CYC)：是主要作用于S期的细胞周期特异性烷化剂，通过影响DNA合成发挥细胞毒作用。其对体液免疫的抑制作用较强，能抑制B细胞增殖和抗体生成，且抑制作用较持久，是治疗重症SLE的有效的药物之一，尤其是在狼疮性肾炎和血管炎的患者中，环磷酰胺与激素联合治疗能有效地诱导疾病缓解，阻止和逆转病变的发展，改善远期预后。

③硫唑嘌呤(Azathioprine)：为嘌呤类似物，可通过抑制DNA合成发挥淋巴细胞的细胞毒作用。

④甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)：为二氢叶酸还原酶拮抗剂，通过抑制核酸的合成发挥细胞毒作用。疗效不及环磷酰胺冲击疗法，但长期用药耐受性较佳。

⑤环孢素(Cyclosporine)：可特异性抑制T淋巴细胞IL-2的产生，发挥选择性的细胞免疫抑制作用，是一种非细胞毒免疫抑制剂。

⑥霉酚酸酯：为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，可抑制嘌呤从头合成途径，从而抑制淋巴细胞活化。治疗狼疮性肾炎有效，能够有效的控制IV型LN活动。

(3)狼疮危象的治疗：治疗目的在于挽救生命、保护受累脏器、防止后遗症。通常需要大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗，针对受累脏器的对症治疗和支持治疗，以帮助患者度过危象。后继的治疗可按照重型SLE的原则，继续诱导缓解和维持巩固治疗。

3、特殊治疗：血浆置换等治疗不宜列入常规治疗，应视患者具体情况选择应用。

【妊娠生育】：妊娠生育曾经被列为SLE的禁忌症。而今大多数SLE患者在疾病控制后，可以安全地妊娠生育。一般来说，在无重要脏器损害、病情稳定一年或一年以上，细胞毒免疫抑制剂(环磷酰胺、甲氨蝶呤等)停药半年，激素仅用小剂量维持时方可怀孕。非缓解期的SLE妊娠生育，存在流产、早产、死胎、胎儿发育不良(胎儿心脏传导阻滞与先天性SLE)和诱发母体病情恶化的危险。因此病情不稳定时不应怀孕。SLE患者妊娠后，需要产科和风湿科医生双方共同随访诊治。妊娠期间如病情活动，应根据具体情况决定是否终止妊娠。如妊娠头三个月病情明显活动，建议终止妊娠。

妊娠三个月后出现疾病活动时，可在风湿科医师指导下加糖皮质激素，但其剂量通常是泼尼松≤30mg/d。因泼尼松经过胎盘时可被灭活，故短期服用一般对胎儿影响不大，而地塞米松(倍他米松)可以通过胎盘屏障，影响胎儿，故不宜服用。对孕期已达28周而在7日内有可能分娩者，为促胎儿肺部发育成熟，可以用地塞米松 6mg 肌肉注射 Q12h×4次，或倍他米松 12mg 肌肉注射Q24h×2次，疗程完成后，即可行剖宫产术，使胎儿尽早脱离母体不良环境。如妊娠后期病情活动，也可根据病情短期加大激素剂量。妊娠后期如并发先兆子痫，需与狼疮肾炎恶化鉴别。

妊娠前3个月至全部妊娠期禁用环磷酰胺、甲氨蝶呤等免疫抑制剂，因上述药物可能影响胎儿的正常生长发育导致畸胎。对于有习惯性流产病史和抗磷脂抗体阳性的孕妇，主张口服低剂量阿司匹林(50mg/d)和/或小剂量低分子肝素抗凝防止流产或死胎。总之，SLE患者的妊娠、孕期用药、产后的随访均应由风湿科医师和产科医师共同处置。

【预后】

不定期随诊、不遵循医嘱、不规范治疗是致死的重要原因。近年来，由于加强了对病人的教育，以及诊疗水平的提高，SLE的预后与过去相比已有显著提高。经正规治疗，1年存活率为96％，5年存活率为85％，10年存活率已超过75％。急性期患者的死亡原因主要是SLE的多脏器严重损害和感染，尤其是伴有严重神经精神性狼疮和急进性狼疮性肾炎者;慢性肾功能不全、药物(尤其是长期使用大剂量激素)的不良反应和冠状动脉粥样硬化性心脏病等，是SLE远期死亡的主要原因。