胶质瘤治疗新进展

脑胶质瘤是一种最常见的颅内肿瘤，约占脑肿瘤的半数左右。肿瘤多呈侵润性生长，手术不易全切，治疗效果差。在全身肿瘤中，恶性胶质瘤5年死亡率仅次于胰腺癌和肺癌，居第三位，5年生存率不足5％。

近20年来胶质瘤的疗效和预后无革命性进展，所以寻求有效的治疗措施刻不容缓。而想达到这一目的，首先必须解决的问题是明确胶质瘤的发病机制。胶质瘤发生、发展的根本原因是无限增值和凋亡抑制。对细胞增值和凋亡控制紊乱的不断深入研究是近10年来胶质瘤的重要进展之一，为进一步探讨胶质瘤发病的分子机制提供了重要启示。

胶质瘤患者的预后与病理分级关系密切，即使采取了各种治疗手段，其存活期还是以周为单位计算。低级别胶质瘤在病理上近于良性，侵袭性较小。即便如此约半数的患者存活期不超过5年。肿瘤将从恶性程度较低的胶质瘤发展到恶性程度较高的胶质瘤，最后患者几乎均死于肿瘤复发、局部扩散或局部侵袭。尽管目前在临床上可以采用手术切除、放射治疗和化学治疗、分子靶向治疗等技术及正在临床研究中的基因治疗、免疫治疗等，但总的治疗效果仍不理想。

北京天坛医院胶质瘤治疗中心本着微创的原则，综合利用现代神经影像学检查、术中B超、唤醒麻醉、术中脑电生理监测、功能定位及监测等技术手段在确保患者语言、运动等神经功能的情况下，最大程度地切除肿瘤组织，为后续治疗打下良好的基础。然后结合分子病理学检查，制定相应的放、化疗方案、分子靶向治疗，真正做到针对不同病人的个体化治疗方案。胶质瘤治疗中心自2004年起已成功治疗胶质瘤病人2000余例，取得了令人鼓舞的疗效。

神经分子病理是近些年在传统组织病理学的基础上结合了分子生物学及分子遗传学的研究成果，并采用相关的分子生物学技术逐渐发展完善起来的。神经分子病理能够在基因和蛋白水平检测肿瘤细胞的受体、生长因子、染色体、抑癌基因及癌基因等的变化，据此了解肿瘤细胞的分化、生长速度、转移侵袭性及对抗放化疗的可能性等相关信息，可以给临床医生提供有价值的参考，从而制定有针对性的个体化综合治疗方案。

神经分子病理诊断的常用技术包括免疫组织化学技术，基因分析技术，染色体检测技术，原位杂交技术，荧光原位杂交技术，聚合酶链式反应，比较基因组杂交与阵列，组织微阵列等技术手段。

目前我们常用的神经分子病理检查项目除了常规的P53、PTEN、EGFR以外还有：与胶质瘤侵袭性相关的MMPs，血管内皮生长因子（VEGF），与胶质瘤细胞增值相关的抗原PCNA，Ki-67抗原及与胶质瘤对化疗耐药性相关的的P-糖蛋白（P170），拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ），谷胱甘肽S转移酶（GST-π），O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT），检测染色体1p/19q的杂合性缺失等。这些检查项目都有何明确的临床意义，如MMP-9阳性提示肿瘤侵袭性较强，容易复发，MGMT阳性提示肿瘤对烷化类不敏感，而TopoⅡ阳性则提示对TopoⅡ抑制剂敏感等。

神经影像对于制定胶质瘤的手术计划起着最为重要的作用，尤其是MRI的矢-冠-轴扫描。例如胶质瘤多沿白质纤维束走行呈侵袭性生长。MRI影像有利于显示肿瘤是否向左右大脑半球侵袭性发展，是否沿锥体束向下侵袭，是否压迫或侵袭了中央沟、脑室等结构，是浸润性生长还是膨胀性生长等。MRI还可以作为术后随访的检查手段。

随着磁共振软、硬件的开发和日趋成熟，基于形态基础上的功能成像，包括灌注成像（PWI）、波谱成像（MRS）、血氧水平依赖性功能磁共振成像（BOLD-fMRI），弥散加权成像（DWI）和弥散张量成像（DTI）等也开始应用于临床。磁共振成像在显示脑组织及脑肿瘤解剖结构的同时，也正试图无创地揭示肿瘤内在的生物学行为、代谢状况、细胞结构和血流动力学，同时活体、个体化地显示脑肿瘤与邻近重要脑皮质功能区和重要脑白质纤维束的解剖关系，优化手术方案。

近年来随着神经影像学、神经导航、术中神经电生理监测技术在临床中的应用和发展，神经外科手术已经从传统的解剖学模式向现代解剖-功能模式转化，大大提高了手术质量和手术效果。近年来出现的与神经外科手术相关的神经影像技术如血氧水平依赖性功能磁共振成像（BOLD-fMRI），弥散张量成像（DTI），脑磁图（MEG）等有助于术前评价病灶与脑功能区的关系及手术效果。

术中确定脑功能区皮质及皮质下神经纤维是神经外科术中保护脑功能、避免术后功能障碍的最重要环节。临床观察发现，由于个体差异和病变占位效应使重要功能区的解剖结构发生变形和移位，因此传统的解剖定位切除术不能有效保护脑功能。术中电生理皮质功能区定位是目前唯一能可靠判定脑功能区的方法。对于位于或临近语言、运动等脑功能区以及放射冠、内囊、丘脑等皮质脊髓束传导通路上的病灶，术中应采取皮质诱发电位或皮质刺激定位实时监测皮质和皮质下功能区。

现代唤醒开颅技术始于50多年前，随着新型麻醉药的出现，快捷安全的唤醒麻醉已经广泛应用于神经外科，尤其是功能区胶质瘤的手术治疗。采用单纯局麻或针刺麻醉可取得清醒效果，但由于镇痛时间短，患者在术中长时间存在恐惧和易疲劳，难以被患者接受和术者使用。国外常规应用喉罩静脉麻醉术中唤醒方法达到满意的镇痛镇静效果。

在唤醒状态下应用电刺激技术进行脑功能监测，是目前尽可能切除脑功能区病灶同时保护脑功能的有效办法。术中直接电刺激判断大脑功能区对全身麻醉术中唤醒要求很高，要求在开、关颅过程中镇痛充分，使患者能耐受手术，要求麻醉与清醒过程平稳过渡，以便术中皮质电刺激时，患者足够清醒配合神经功能测试，要求术中有效控制气道，不发生呼吸抑制，同时保证患者舒适而无误吸、无肢体及躯干乱动。目前的麻醉方法主要有静脉全身麻醉或清醒镇痛术，复合手术切口局部麻醉或区域神经阻止麻醉。近年来由于对药代动力学和药效学原理的重新认识，越来越多的新型麻醉药如速效和超短效的静脉麻醉药、长效安全的局麻药等不断产生，以及新的静脉麻醉给药方法和技术的诞生使麻醉方法发生了划时代的变化。唤醒麻醉方法也日趋成熟，最终满足临床尽可能切除脑功能区病灶的同时保护脑功能的要求。

术中唤醒麻醉技术可用于脑功能区定位，功能区顽固性癫痫手术，脑深部核团和传导束定位，难治性中枢性疼痛的手术治疗等。目前胶质瘤治疗中心已成功实施唤醒麻醉状态下的手术300余例，无一例出现镇痛效果不佳，术后出现心理障碍等并发症。