联合中药治疗改善肺癌围术期免疫状态

近年来除了分子靶向药物在非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中取得了显著进展，同时随着研究对肿瘤和免疫系统之间关系的深入认识，NSCLC的免疫治疗也逐渐成为关注热点，主要集中在发现特异性的肿瘤抗原、发展相关的免疫佐剂和载体的研究方面，即各种疫苗(cancer vaccines)的研究，比如MAGE-A3 (melanoma-associated antigen A3)的研究就发现早期NSCLC患者术后给予MAGE-A3疫苗辅助治疗可以减少肿瘤的复发,其它如Belagenpumatucel-L、CIMAvax、Mucin 1等的研究都进入了II期临床。[1][2]所以免疫治疗日渐成为防止NSCLC术后复发，提高疗效的关注热点，而目前大量研究表明，中药治疗肿瘤很大方面在于改善机体的自身免疫功能，其中扶正培本的方法具有提高身体免疫能力，增强机体抗癌能力，改善病人症状和生活质量的作用。因此在NSCLC患者围术期应用中药扶正培本辅助治疗，是否可以同样改善机体免疫状态，发挥免疫治疗作用，减少术后复发、提高疗效呢?这是一个值得深入研究的题目。我专科作为大型综合性中医院的胸外科，每年有大量肺癌手术治疗病例，可以同时利用我院中医药优势，开展中药围术期治疗，并观察到中药治疗对患者免疫状态有积极的影响。

首先，肿瘤的发生和发展与机体免疫功能具有十分密切的关系。分子免疫学表明，细胞免疫是机体抗肿瘤免疫的主要方式。在控制具有免疫原性肿瘤细胞的生长中，T细胞介导的免疫应答反应起重要作用。正常T细胞表面存在CD系统抗原，其中CD3+为全部成熟的T细胞，两个亚群CD4+为辅助T淋巴细胞，CD8+为抑制T淋巴细胞，在人体中它们的比例是恒定的.以维持最佳平衡起到细胞免疫监视作用，NK细胞(Nature killer cell,自然杀伤细胞))和T细胞亚群在肿瘤免疫监视中起重要作用。

所以外周血T淋巴细胞亚群是反映机体细胞免疫状态的较好指标，其中CD4+，能分泌IL-2和IFN-r，并与NK细胞有显著协同作用。CD8+与CD4细胞正相反，能抑制NK细胞的杀伤活性，可导致免疫应答的抑制。CD4+/CD8+比值降低，破坏了细胞免疫的平衡，是肿瘤发病原因之一，有认为CD4+/CD8+比值可以做为衡量细胞免疫功能乃至判断预后的主要参考指标。NK细胞是自然杀伤细胞，它能直接或分泌细胞毒因子杀伤肿瘤细胞，而不依赖抗体、补体或致敏淋巴细胞的参与，可反映肌体的抗肿瘤能力，其活性降低往往是肿瘤发展和发生远处转移的重要原因。

肺癌患者均有不同程度的细胞免疫功能损伤，这种免疫功能障碍以细胞免疫为主，主要表现为：(1)CD4+T细胞降低，CD8+T细胞不变或升高，CD4+/CD8+比值倒置;(2)NK细胞活性明显降低，但非NK细胞数减少所致;(3)淋巴细胞转化率(LTT)降低;(4)血清slL-2R、IL-2、IgG、IgA等水平下降。

肺癌患者的免疫状态低下，尤其是晚期肺癌，其机理可能与肿瘤细胞分泌可溶性免疫抑制因子有关，以及在肿瘤抗原刺激下，由于脾细胞内激活的免疫抑制因子的影响，导致肺癌患者免疫功能下降。随着病情的进展，肿瘤体积的增大，免疫功能可呈进行性抑制，这种抑制是肿瘤源性的，它通过直接抑制机体内NK细胞的活性，同时也可激活脾脏内业已存在的抑制细胞前体而影响免疫功能。[7]不同类型的肺癌患者，不论其肿瘤细胞恶性程度的高低，其免疫状态无明显差异。

其次，外科手术在肿瘤免疫中具有双重作用：一方面手术可以切除肿瘤病灶，解除肿瘤源性的免疫抑制，改善患者细胞免疫功能;另一方面手术治疗及其伴随的麻醉、药物、输血等因素可以使病人原有免疫功能损伤加重。临床观察发现，肺癌患者术前NK细胞活性以及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较正常人组低，而CD8+高于对照组，说明肺癌患者的细胞免疫功能处于免疫抑制状态，患者对识别和杀伤突变细胞的能力下降;肺癌病患者后2至7天，其NK细胞活性降低，CD3+、CD4+较术前进一步降低、CD4+/CD8+比例失调，这与手术创伤、输血、麻醉和相关药物以及其他各种应激反应有关;术后2至4周，因为肿瘤负荷的解除、减轻了肿瘤带来的免疫抑制，上述指标逐渐回升或接近正常。

有资料表明，患者不论行肺叶切除、全肺切除或姑息性切除，术后外周血NK细胞活性和CD4+/CD8+较术前明显增加，而CD8+细胞较术前明显下降，而且在肺叶切除和姑息性切除两组患者免疫功能回升情况无明显差别。说明肿瘤切除后，这种肿瘤源性抑制因子即开始下降，而不能切除的肿瘤患者免疫功能和术前相比无明显变化。结果提示，对于肺癌治疗，应力求行肺叶或全肺切除(包括转移灶的切除);对于一些晚期患者，应力争做局部病灶的姑息性切除，以去除或减少肿瘤负荷及其产生的抑制因子。

近年来研究发现许多恶性实体肿瘤患者在骨髓、淋巴结和外周血存在一定数量的肿瘤细胞，即微转移，当机体免疫机能下降，肿瘤细胞数量达到一定程度时便可能形成转移灶，手术操作会导致肿瘤细胞脱落。外周血癌细胞数上升因此，手术后低水平免疫功能在一定程度上为肿瘤的早期转移增加机会，因而在术后早期应给予免疫支持疗法。以防止由于免疫功能的进一步下降而导致存在于体内的微小肺癌转移灶的迅速生长，有利于提高患者的远期生存率。

所以围术期采用改善机体免疫功能的治疗方法，可能提高手术疗效，减少手术复发、转移，改善远期生存率。目前应用的方法，包括生物反应调制剂，如胸腺肽、细胞因子等;[14]也有少量报道关于中医药的应用，包括参附注射液、爱迪注射液、康莱特注射液以及针灸方法，但研究都欠简略。[15][16][17]

比如，康艾注射液是临床应用广泛的、有代表性的抗肿瘤中药制剂，其组方同时体现了扶正抗癌的法则。其主要由中药黄芪、人参、苦参素组成，已有研究证明黄芪和人参的有效成分能提高T细胞亚群以及NK细胞吞噬活性、具有促进造血功能，还能提高机体对肿瘤细胞的吞噬作用;而苦参素对肿瘤细胞诱导的血管内皮细胞增殖有稳定的抑制作用。那么这种扶正抗癌的功效对于肿瘤患者的免疫功能起着怎样一种影响呢?

有研究表明康艾注射液在减轻放、化疗不良反应的同时，还可增强机体免疫功能，提高患者生活质量，从而提高肿瘤治疗效果。[18][19]许鸿雁等临床观察发现，康艾注射液与化疗联合治疗非小细胞肺癌患者，对化疗引起患者的免疫功能抑制有明显的保护作用。[20]还有报道其与放疗配合治疗非小细胞肺癌，既能减轻放疗的不良反应，又能抑制癌细胞的生长，改善非小细胞肺癌放疗患者的免疫状态。[21]另外还有报道，其可明显改善食管癌放疗患者的细胞免疫功能。

我们在临床应用中观察到，肺癌患者多有肺脾气虚的体质，中药补肺健脾益气养阴的治疗可以明显改善非小细胞肺癌根治手术病人的围术期免疫状态，增加患者对手术的承受力，促使术后康复，减轻术后疼痛、纳差、易感等问题，提高患者生活质量，巩固手术效果。