神经纤维瘤病（neurofibromatosis,NF）是一类常染色体显性遗传性疾病，主要包括1型神经纤维瘤病、2型神经纤维瘤病和施万细胞瘤病三个亚型。此类疾病表型差异性大，以神经系统肿瘤、皮肤病变和周围神经系统病变为主，引起多发的、渐进性的损害，给治疗带来了巨大困难。目前合理处理手段包括危险人群的筛查、早期诊断、密切随访，以及在此病自然病程发展特点的基础上建立多学科治疗的框架。本文从疾病发病机制、遗传学、临床表现以及治疗方法等最新研究进行了回顾。
一、1型神经纤维瘤病（NF1）
NF1主要表现为全身多发的神经纤维瘤，部分患者可发生丛状神经纤维瘤及恶性外周神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumour，MPNST）。目前手术是NF1的主要治疗手段，但丛状神经纤维瘤及MPNST缺乏包膜易于侵袭，手术难以彻底切除，术后容易复发。
NF1肿瘤抑制基因的产物为神经纤维瘤蛋白（neurofibromin），神经纤维瘤蛋白缺失后可引起Ras系统下游信号通路的异常激活，主要为Ras/Raf/MEK/ERK信号通路（即MAPK信号通路）和PI3K/AKT/mTOR信号通路。Ras存在多种不同的亚型，现有的Ras抑制剂很难对其进行有效地阻断，Ras抑制剂Tipifarnib等的Ⅱ期临床随机双盲交叉对照试验中，将丛状神经纤维瘤体积增大20％视为肿瘤进展，其药物治疗未能有效延长NF1患者丛状神经纤维瘤的进展时间。Jessen等在动物实验中使用MEK抑制剂阻断MAPK信号通路，MEK抑制剂可使NF1模型小鼠神经纤维瘤体积明显缩小，可有效抑制裸鼠接种MPNST肿瘤的生长，使MPNST接种小鼠的生存时间延长了一倍。
AKT/mTOR/S6RP信号通路在MPNST的恶性进展中起着重要的作用，该信号通路的激活与NF1患者的不良预后明显相关。mTOR抑制剂可显著降低MPNST细胞的增生活性和侵袭能力，持续应用mTOR抑制剂可有效抑制动物体内接种MPNST肿瘤的生长，但其未能引起肿瘤体积的明显缩小，停药后肿瘤仍呈持续进展。另外，针对肿瘤微环境、血管生成等的多靶点抑制剂索拉菲尼的Ⅰ期临床队列研究中，9例丛状神经纤维瘤NF1儿童患者应用索拉菲尼治疗，中位用药时间约为7个月，药物未能引起丛状神经纤维瘤体积的明显缩小。
认知功能损害是NF1的常见症状，发生率可达50％以上。有研究表明，NF1患者认知功能的损害与Ras/ERK信号通路的失调控有关，动物实验表明Ras抑制剂可有效改善NF1模型小鼠的认知功能。因他汀类药物具有抑制Ras信号转导的作用，相关研究中已将其应用于NF1患者认知功能损害的治疗。洛伐他汀的Ⅰ期临床队列研究中，23例NF1儿童患者经洛伐他汀治疗3个月后，39％患者的记忆功能得到了显著改善；而辛伐他汀的随机双盲对照试验中，43例NF1儿童患者经药物治疗12个月后认知功能无明显改善。
目前应用分子靶向药物治疗NF1，以针对Ras信号通路的药物为主，已行的临床药物试验未能取得理想的治疗效果，MEK抑制剂的动物实验研究成果为其下一步药物临床试验奠定了基础。此外，NF1患者认知功能损害的治疗也是当前研究的热点，洛伐他汀的药物临床试验虽已取得一定成果，但仍需较大规模的临床研究来进行验证。
二、2型神经纤维瘤病（NF2）
NF2的特征性表现为双侧听神经瘤，听力的减退和丧失对患者的日常生活影响相对较大，因此双侧听神经瘤往往是NF2治疗的重点。
手术是NF2重要的治疗手段，Odat等研究表明当听神经瘤直径小于1.5 cm且术前听力良好时听力保存率可达71％；当肿瘤直径大于2 cm时，手术听力保存困难。Szudek J根据NF2患者的个体情况使用不同的手术治疗方案：若双侧听神经瘤直径小于1.5 cm，听力保存良好（纯音测听≤50 dB，言语识别率≥50％），可试行听力保存手术；若一侧听力丧失，而听力保存侧听神经瘤较小（直径＜1.5 cm），对听力保存侧肿瘤可行临床观察或试行听力保存手术；肿瘤体积较大（＞1.5～50px）时，听力保存手术困难，可行非听力保存肿瘤切除术。Slattery等认为当听神经瘤造成听力下降时，为延长听力保存时间，可行内听道减压术而不切除肿瘤组织，其术后平均听力保存时间为2.1年。另外有研究表明，NF2听神经瘤行经中颅窝听力保存手术后，50％以上的患者可出现术区肿瘤的重新生长，平均无肿瘤生长时间为42.1个月。
对NF2听神经瘤的放射治疗目前仍存争议，虽然放疗在一定时间内可缩小肿瘤体积、改善患者听力，但其可增加肿瘤恶性变的几率，并可造成肿瘤组织与周围神经组织粘连，导致日后手术过程困难、神经功能保留难度增加。NF2伴发的脑膜瘤、其他施万细胞瘤（schwannomatosis）等当出现临床症状时，可选择相应手术治疗。
NF2患者双耳听力丧失后，当耳蜗神经功能保存良好时可选择电子耳蜗植入进行听力重建，若耳蜗神经功能丧失则选择听觉脑干植入（auditory brainstem implant ,ABI）。据报道目前ABI治疗效果存在较大差异，多数ABI患者能够正确识别环境的背景声音和增强唇读的能力，部分ABI患者听力改善十分明显，言语识别率可达70％以上。
NF2听神经瘤中存在mTOR的异常激活，mTOR抑制剂依维莫司的Ⅱ期临床分阶段队列研究中，9例NF2患者应用依维莫司的中位用药时间约为6个月，药物作用未能明显改善患者的听力，亦未能引起肿瘤体积的明显缩小（体积缩小≥15％）。NF2中Merlin缺失后，还可造成细胞内EGFR受体酪氨酸激酶的活性增加，EGFR抑制剂厄洛替尼的临床队列研究中，11例NF2患者应用厄洛替尼的中位用药时间为7.9个月，药物作用未能引起肿瘤体积的明显缩小（体积缩小≥20％），患者听力未能得到明显改善（纯音测听平均改善≥10 dB），但其可延缓听神经瘤的进展，用药前听神经瘤的中位年生长率为26％，用药后的中位无进展时间为9.2个月；EGFR的另一种抑制剂拉帕替尼[25]的Ⅱ期临床队列研究中，21例NF2患者应用拉帕替尼的中位用药时间为12个月，23.5％患者的肿瘤体积出现明显缩小（体积缩小≥15％），30.8％患者的听力得到不同程度的改善（纯音测听平均改善≥10dB或言语识别率明显改善），听神经瘤的中位无进展时间约为14个月。
NF2听神经瘤中存在VEGF的过表达，Merlin蛋白的缺失也可以通过Rac的过表达引起异常新生血管的发生。VEGF抑制剂贝伐单抗的回顾性临床队列研究中，31例NF2患者应用贝伐单抗治疗，中位用药时间为14个月，药物治疗后55％的听神经瘤体积明显缩小（体积缩小≥20％），57％患者听力得到明显改善（言语识别率明显提高）。另有贝伐单抗的回顾性临床队列研究分析了其对NF2脑膜瘤的治疗作用，共对15例患者的48个脑膜瘤进行了分析，中位随访时间为18个月，药物治疗后29％脑膜瘤的体积明显缩小（体积缩小≥20％），但持续时间较短，体积缩小的中位维持时间为3.7个月，用药后脑膜瘤的中位无进展时间为15个月。
NF2听神经瘤中存在PDGFR-β的异常激活，PDGFR/Raf的多靶点抑制剂索拉非尼、PDGF/c-KIT抑制剂伊马替尼、尼洛替尼均可显著抑制NF2鞘瘤培养细胞的增生活性，尼洛替尼与MEK抑制剂司美替尼合用后对肿瘤细胞的抑制作用更为显著。NF2中存在PI3K/AKT信号通路的异常激活，伴侣蛋白HSP90参与细胞内多种信号通路，PI3K/Akt抑制剂AR42、HSP90抑制剂可显著抑制NF2鞘瘤和脑膜瘤培养细胞的增生活性，AR42可使动物接种鞘瘤体积缩小达42％，HSP90抑制剂可显著抑制动物体内接种鞘瘤的生长，但未能引起肿瘤体积明显缩小。NF2中Merlin的缺失还可导致p21激活激酶（p21-activated kinases,PAKs）活性增强，Licciulli S等使用PAKs抑制剂FRAX597成功抑制了NF2鞘瘤培养细胞的增生活性，并且抑制了动物体内接种NF2鞘瘤的生长。
NF2肿瘤存在多种信号通路的异常激活，目前研究用于NF2治疗的分子靶向药物种类较多。已行临床实验的各种药物中，以贝伐单抗的治疗效果最好，EGFR抑制剂厄洛替尼和拉帕替尼也有一定的疗效。
三、施万细胞瘤病
施万细胞瘤病是神经纤维瘤病的第3个亚型，特征性表现为全身多发的施万细胞瘤。目前认为SMARCB1和LZTR1基因突变可能是导致施万细胞瘤病发生的原因。手术是治疗该病的主要方法，手术指征与散发施万细胞瘤相同，然而手术切除可能对某些患者的疼痛症状改善不明显。对那些无法手术的进展肿瘤，放疗也是有效的治疗手段，但是具有造成肿瘤恶性变的风险。
治疗施万细胞瘤病的分子靶向药物目前仍处于研究阶段，由于SMARCB1可以直接抑制细胞周期蛋白D1，SMARCB1缺失后可造成细胞周期蛋白D1活性增加，导致肿瘤细胞增生活性增强。因此对于存在SMARCB1突变的肿瘤，细胞周期蛋白D1/Cdk信号通路可能为有效的分子治疗靶点。Plotkin SR等在文献中提到2例施万细胞瘤病患者应用抗血管生成药物贝伐单抗后，有效控制了肿瘤的生长，并缓解了疼痛、改善了功能。
四、总结展望
神经纤维瘤病是一组由于基因突变导致的疾病，现有医疗技术尚无法从基因水平上对其进行根治。目前对其治疗的目标是通过各种治疗手段尽量延缓疾病的进展，最大程度地改善患者的生活质量。分子靶向治疗药物是当前研究的热点，部分药物的临床研究（如贝伐单抗等）已经取得一定的成果。随着对各亚型神经纤维瘤病分子病理发病机制的深入研究，相信越来越多更为有效的分子治疗靶点将会被我们所熟知，通过分子靶向药物的治疗将会使越来越多的神经纤维瘤病患者受益。
