新型口服抗凝药有“解药”了

抗凝治疗一直是临床一个非常棘手的问题，华法林因为应用比较复杂，需要持续监测凝血酶原时间，而在临床中的使用率很低。新型特异抗凝药（例如达比加群、利伐沙班等）虽然应用方便，但也有一些缺陷，例如缺乏逆转药物，患者一旦出血或者需要急诊手术，需要快速恢复凝血功能就非常麻烦。不过新型抗凝药物的“解药”已经进入临床研究阶段了。

PER977（Perosphere）是一种人工合成的、水溶性的、阳离子型的小分子，它可以通过非共价的氢键以及离子-离子相互作用而特异性与普通肝素或低分子量肝素结合。与之相似，PER977也可以与新型口服Xa因子抑制剂（edoxaban/艾朵沙班/依度沙班，rivaroxaban/利伐沙班/拜瑞妥，和apixaban/阿派沙班）或口服凝血酶抑制剂（dabigatran/达比加群）。血栓弹力图检查和鼠尾离断出血测定证实PER977可以逆转各种新型口服抗凝药的作用。非临床研究显示，PER977不与血浆蛋白（包括白蛋白）结合，并且不与一些常见的心血管药物、抗癫痫药物和麻醉药物结合。

Ansell等研究了单用PER977的安全性和副作用，以及应用60-mg Xa因子抑制剂edoxaban后PER977的安全性、副作用和逆转抗凝的效果。这是一项双盲安慰剂对照临床试验，在80例健康人中研究单次静脉应用不同剂量（5至300 mg）PER977，单用或在口服60-mg edoxaban后应用的药代动力学和药效动力学。edoxaban的抗凝效应和PER977的逆转作用应用全血凝固时间（whole-blood clotting time）来测定。PER977的临床试验显示全血凝固时间变异性低（检查者间变异3.0％），重复性高（受试者间变异3.6％），并且与edoxaban血浆浓度相关性好。

应用edoxaban后，平均全血凝固时间较基线水平增加了37％。在应用edoxaban 3小时后，应用PER977（100至300 mg）单次静脉注射的患者全血凝固时间在10分钟之内恢复至不超过基线水平的10％，而应用安慰剂的患者大约需要12至15小时。在单次注射PER977经过24小时后全血凝固时间仍保持在不超过基线水平10％，甚至低于基线水平。在检测全血凝固时间时形成的血凝块经扫描电镜检查通过计算机分析测定平均纤维蛋白纤维直径。edoxaban抗凝显著降低了平均纤维蛋白纤维直径（从大约250 nm降至大约125 nm，P0.001 span=）。在PER977应用30分钟后纤维蛋白纤维直径恢复正常。D二聚体、凝血酶原片段1.2和组织因子途径抑制物检查以及全血凝固时间检查表明应用PER977没有促凝活性。可能的不良反应是一过性轻微眶周和面部充血及味觉异常；一例受试者出现中度的头痛。另外，一例受试者有中度肌肉痉挛和肌酸激酶升高，这可能和PER977应用无关。

这项研究显示应用100至300 mg PER977后10至30分钟抗凝状态恢复至基线凝血状态，并且作用可持续24小时，比应用维生素K逆转华法林的作用更快、更持续。