肿瘤靶向治疗的标杆―胃肠间质瘤

胃肠间质瘤（GIST）是一种相对少见病，它从一个手术难以根治放化疗不敏感预后不佳的肿瘤，因为发病分子机制明确，开发新型药物，取得了令人难以置信的疗效，一跃成为肿瘤靶向治疗的标杆，吸引了全世界肿瘤研究者的目光。回顾GIST几十年的发展历程发现，GIST源源不断的治疗进展及越来越好的疗效，正是跟随在肿瘤现代分子遗传学取得的巨大进步之后获得的，是现代医学发展而获得突破进展的代表性疾病，是个体化医疗的先驱。

GIST并非一经发现就是肿瘤研究的“明星”，早在1960年，Matin等首先报道了来自胃壁的胞浆丰富的圆形或多角形细胞肿瘤 ，命名为胃上皮样平滑肌瘤；1962年，Stout将这种胃的间叶性肿瘤，命名为“奇异型平滑肌瘤”或“平滑肌母细胞瘤”；1969年，在WHO的肿瘤分类中称之为上皮样平滑肌母细胞瘤，因电镜下也未找到平滑肌的证据有所怀疑，因此肿瘤研究者似乎对GIST并未重视。20 世纪70 年代的电子显微镜和80年代的免疫组化技术相继问世后，该疾病研究的沉闷局面才被打破。1983年，Mazur和Clark发现大多数胃肠间质瘤缺乏平滑肌细胞的特征，从而提出胃肠间质瘤概念，将其定义为生物学行为与起源不明的胃肠道梭形细胞肿瘤。自此，胃肠间质瘤（GIST）概念渐为多数人认识和接受。然而，其他高发病率肿瘤的研究正如火如荼的开展，对于这种放化疗效果不敏感、预后不佳的疾病研究仍然非常少，GIST再一次被人们遗忘。时间来到了1998年，Kindblon等研究表明，GIST与胃肠道肌间神经丛周围的Cajal细胞相似，均有c-kit基因、CD117、CD34表达阳性。同年，日本大阪大学医学院Seiichi Hirota等报告，GIST 含有活化的c-KIT突变，同时发现，这种功能获得性突变在GIST 的发病机理中发挥关键性的作用。从此以后，GIST的研究进入了快车道，近十余年，其所获得的成就迅速超越了其他实体瘤花费了数十年研究成绩，当仁不让的成为其他肿瘤研究争相看齐的目标。

仅仅发病机制的明了，尚不足以让胃肠间质瘤成为焦点，分子靶向药物伊马替尼的研发成功，GIST的治疗获得了突破性的进展，才使胃肠间质瘤的治疗策略发生革命性的变化。说起伊马替尼，就不得不提另外一个疾病，慢性粒细胞白血病，20世纪80年代，科学家们发现了这种白血病主要是由于BCR/ABL融合蛋白不受控制地持续发出让细胞增殖的信号，这正是导致肿瘤的原因。能不能把这个不受控制的激酶关闭掉呢？当时年仅29岁的医生Brian Druker想到了通过合理设计药物，封闭掉这个激酶的活性位点，抑制这个酶表达，从而杀死肿瘤细胞。通过与瑞士诺华制药公司的科学家合作，筛选到一个药品---代号STI571，在体外能够有效杀死慢性粒细胞白血病癌细胞，那些含有费城染色体的细胞消失了，并且对正常细胞没有影响，显示这个药物具有治疗慢性粒细胞白血病的良好前景。然而，制药公司对这个药物几乎没有兴趣，因为慢性粒细胞白血病的发生率约为十万分之一，全球大约只有7万个患者，药物的研发需要巨大投入，这么少的患者几乎无法收回投资。Druker通过与公司漫长的沟通和争论，公司终于决定进行临床试验，后来由于这个药品显示出来的惊人效果，FDA在没有进行III期临床实验的情况下，于2001年就批准其上市，代号STI571的药物就是后来大家所熟知的格列卫。

与胃肠间质瘤抗争胜利的丰碑上一定不能忘了写上另外三位科学家的名字，第一位是来自芬兰的肿瘤内科医生Heikki Joensuu，他遇见了一位50岁女性病人，后来被大家称为Patient Zero，已有4年的GIST转移病史。病人接受过多次手术，并接受过阿霉素和环磷酰胺等全身性化疗，但肿瘤仍然增大，当时已经无其他治疗办法。与此同时，另外两位科学家，来自哈佛医学院的Jonathan Fletcher和George Demetri医生，在实验室发现格列卫不仅可以抑制BCR/ABL融合蛋白还可以抑制GIST的c-KIT突变的表达，但是没有任何临床数据证实该药物在GIST有效，Joensuu与病人充分协商后，决定给予格列卫，治疗后影像学显示肿瘤明显缩小，FDG?PET 代谢活性明显降低。治疗前后的活检显示肿物基本上液化和坏死，该病例治疗的报告发表在2001年10月的《新英格兰医学杂志》上。此后，Demetri和Joensuu医生在美国和欧洲迅速启动了伊马替尼在GIST的一项临床试验，格列卫在GIST的疗效得到证实。FDA于2002年批准了格列卫治疗胃肠间质瘤，这也是FDA历史上罕见的使用II期临床试验数据批准药物使用适应症。格列卫的成功，挽救了患者的生命，为研发者带来了巨大的荣誉，同时也为公司带来了丰厚的利润。随后在2003年，Fletcher医生发现了GIST的另外一个基因突变―PDGFRA突变，c-KIT突变与PDGFRA突变可构成大约86％的GIST，Fletcher实验室后续还发表了一系列关于GIST的重要研究成果，一举奠定了GIST研究世界第一实验室的地位。然而，科学家们发现和其他肿瘤类似，先前接受格列卫治疗的一批病人，最终会发展成耐药，即对格列卫不再敏感。肿瘤细胞总是在与人类作对，当有个药物把原发突变所产生的细胞生长信号阻滞后，肿瘤细胞总是不断想办法逃逸，最后他们成功地找到了办法---继发突变的产生，从而导致了GIST对伊马替尼治疗失效。幸运的是，在与肿瘤做斗争的人类也足够聪明，Demetri医生再次验证对于伊马替尼耐药的患者，可以使用第二个药物舒尼替尼，而获得良好的效果，该项研究成果发表在2006年的《柳叶刀》杂志，同年，FDA批准了舒尼替尼作为二线治疗应用于GIST，然而对于某些部位的继发突变，舒尼替尼治疗效果不佳，舒尼替尼治疗后仍然会发生耐药，Demetri医生又一次率领团队研究鉴定了第三个有效药物---瑞戈非尼，在伊马替尼和舒尼替尼治疗后耐药的患者，可显着延长生存期，FDA于2013年批准了瑞戈非尼成为GIST三线治疗。

GIST研究的进展，离不开Seiichi Hirota、Jonathan Fletcher等科学家在实验室的探索，离不开Brian Druker、Heikki Joensuu、George Demetri等临床医生克服重重困难开展临床试验，更离不开Patient Zero的这些GIST病人的无私奉献参与了这些研究，才造福了后来的GIST病人。他们在肿瘤研究的历史上留下了深深的脚印。

目前，GIST 的分子生物学研究已经进入一个比较成熟的阶段，分子遗传学信息已经深深渗透到病因学、发病机制、诊断、靶向治疗、耐药机制和预后判断等课题，因而GIST 的治疗效果发生了显着的变化。目前全球治疗GIST基本都是参考美国癌症综合网络（NCCN）发布的临床实践指南，译者有幸在Fletcher和Demetri的指导下从事GIST研究，对GIST研究饶有兴趣，特将NCCN临床实践指南肉瘤中GIST内容节选出来并翻译成中文，以方便临床医生翻阅。也请读者批评指正，便于来年更新更正。