NEJM：睾丸癌最新发现与临床进展

睾丸症的治疗在今天已取得重大成就。五十年前，诊断为转移性睾丸癌就意味着 1 年内死亡的可能性为 90％。而如今睾丸癌的治愈率预计可达 95％，转移性睾丸癌的治愈率也达到 80％。

来自美国印第安那州大学医学院的 Hanna 和 Einhorn 医生联合撰写了睾丸癌新进展的综述，着重介绍了近年来的新发现、临床护理的新进展及关于治疗方法现存的一些争议，综述发表在 2014 年 11 月 20 日新出版的新英格兰医学杂志(The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE)。

睾丸癌在美国的发病率在过去 20 年中逐步升高，白种人发病率最高，而黑人发病率最低。在北欧一些地区发病率增加了一倍，在丹麦和挪威有 1％ 的男性终生都将接受睾丸癌诊断检查。

遗传和环境因素对于发病率的增长有一定影响。在兄弟患睾丸癌的人群中，患睾丸癌的风险增加 8-10 倍，如父亲患睾丸癌，其子的患病风险增加 4-6 倍。遗传疾病也与患睾丸癌的风险增加相关，如唐氏综合征和睾丸发育不全综合征。

2％至 5％的男孩在出生时患隐睾症，它是最具特征性的睾丸癌风险因素。行睾丸固定术的时间对将来患睾丸癌的风险也有影响。一项对 16983 例男性隐睾病的研究显示， 13 岁后进行手术者患病相对风险升高，表明男孩青春期荷尔蒙水平变化是风险因素之一。尽管如此，90％的睾丸癌病例没有隐睾病史。

近期的研究阐明了正常生殖母细胞恶变为生殖细胞肿瘤的演变机制。生殖细胞瘤导致了归类为内管生殖细胞瘤形成的前体病变。约 90％的生殖细胞瘤与相邻内管生殖细胞瘤相联，5 年内发展成睾丸癌病变的风险达到 50％。

内管生殖细胞瘤源自生殖母细胞，保持有发展成为生殖细胞和身体组织的能力;虽然这样的生殖母细胞可被视为多能干细胞，但它们未能分化成精原细胞。进入青春期后激素水平的变化才使内管生殖细胞瘤具有侵袭力。

精原细胞瘤由类似于生殖母细胞的转化生殖细胞组成，但分化过程被阻断。胚胎癌细胞与未分化干细胞相似，它们的基因表达模式与类似于干细胞及内管生殖细胞瘤;绒毛膜癌和卵黄囊肿瘤是胚胎外分化，而畸胎瘤则是体细胞分化。

易患睾丸癌的多个基因位点已通过研究获得了鉴定。在 12q21 检测到效应最高的变种，编码蛋白质的基因位点参与了 KITLG-KIT 信号传递。内管生殖细胞瘤的产生可能涉及子宫内异常活化的 KITLG-KIT，过度表达的胚胎转录因子抑制细胞凋亡，增强细胞增殖，累积生殖母细胞突变。

通过表观遗传调节不同的基因表达，包括 DNA 甲基化，可形成不同组织学亚型。生殖母细胞携带几乎完全脱甲基化 DNA，促使细胞复制过程中的突变累积和促进管内生殖细胞瘤的生长。生殖细胞瘤的低甲基化模式与原生殖细胞来源的精原细胞瘤和非精原生殖细胞瘤中一致。

多数患者确诊睾丸癌时处于 I 期，睾丸肿块是主要症状表现。患者自述背痛(腹膜后淋巴结增大)或咳嗽、咳血、疼痛和头痛等转移性疾病的症状往往不常见。阴囊超声检查发现一个低回声肿块可诊断睾丸癌。睾丸活检不应进行，因为可能污染阴囊或改变肿瘤的淋巴引流。彻底的腹股沟睾丸切除术既是诊断也是治疗方法。

病理学家采用免疫组化分析确定肿瘤的组织学构成(包括肿瘤各种组织形态的百分比)，获取肿瘤大小、是否有淋巴浸润等关键信息。疾病的准确分期至关重要，应当通过 CT 扫描胸腹部和骨盆以及测定人绒毛膜促性腺激素β亚群(β-hCG)、甲胎蛋白(AFP)和乳酸脱氢酶来确定，后者虽不具睾丸癌特异性，但却是多种疾病的指标。

I 期精原细胞瘤

大多数 I 期精原细胞瘤患者临床行睾丸切除术可获得痊愈。在有效化疗出现之前，辅助放疗多年以来一直是标准治疗，它被认为有助于治愈疾病。过去 20 年中，放疗的剂量和放疗野已显著减少，而在许多实例中放射治疗已完全被淘汰。

今天的大多数患者采取主动监测治疗，但仍有些接受 20Gy 的腹膜后淋巴结照射治疗(有时包括腹股沟淋巴结，取决于患者曾经的手术是否累及腹股沟，盆腔或阴囊区)或辅以卡铂治疗。更多复发病例进行监测而非放化疗(20％vs.4％)，不论最初选择何种方案，患者的长期存活率都接近 100％。

最近的一项研究显示，累及睾丸网或原发肿瘤直径大于 4cm 是一个疾病复发的风险因子。在一项对 1822 例 I 期精原细胞瘤患者的研究中，中位主动监测时间为 15.4 年，19.5％ 的疾病复发率，复发中位时间为 13.7 个月。 10 年生存率为 99.6％。

根据 NCCN 指南，主动监测内容包括：查体、测定肿瘤标志物水平(AFP 和β-hCG)、腹部和盆腔 CT，监测间期：前 2 年为每 34 个月一次，第 34 年为每 612 个月一次，以后每年一次。

II 期精原细胞瘤

对于肿瘤体积小的 II 期精原细胞瘤(病灶局限于腹膜后淋巴结，且淋巴结直径≤3cm)患者，标准治疗仍是 3036 Gy 腹主动脉旁和同侧髂淋巴结照射。而其他患者首选治疗方法是化疗，三个周期的博莱霉素 + 依托泊苷 + 顺铂(即 BEP)，或四个周期的依托泊甙 + 顺铂。

化疗是肿瘤巨大病人的首选，因为单放疗的疾病复发率较高。98％的患者可治愈。残余肿块进行影像学评估，化疗后常见粘连形成。由于手术切除的挑战性以及和精原细胞瘤残余的发生率较低，因此通常肿块直径未超过 3 cm 时不切除而是进行观察。

肿块直径超过 3 cm 则是精原细胞瘤高危性，完成治疗 6 周后可进行 PET 影像学检查来决定采取切除或观察的处置方法。

I 期非精原细胞性生殖细胞瘤

大多数患非精原细胞性生殖细胞瘤(除精原细胞瘤之外的各种病理类型)均为 I 期。睾丸切除术后的治疗方案有主动监测、保留神经性腹膜后淋巴结清扫术，一、二个周期的 BEP 辅助治疗;几种备选方案均可获得 99％ 的长期治愈率。

根据是否出现淋巴管浸润将患者分为高危人群(监测后复发率达 50％)或低危人群(监测后复发率为 15％)。

Kollmannsberger 近期的研究结果显示，在 1034 例 I 期非精原细胞性生殖细胞瘤患者中，对患者进行主动监测，不管最初风险类别如何，长期治愈率均达到 99％。对于遵守治疗的患者几乎全部实施监测。

NCCN 指南建议的随访计划是第 1 年每 12 月 / 次，第 2 年每 2 月 / 次，第 3 年每 3 月 / 次，第 4 年每 4 月 / 次，第 5 年每 6 月 / 次，此后每年 1 次。

随访检查内容包括：胸部 X 线、体检和肿瘤标志物水平检测。腹部 CT 检查，建议第 1 年每 34 个月 / 次，第 2 年每 46 月 / 次，第 34 年每 612 月 / 次，第 5 年 1 次，此后每 12 年 1 次。

一些临床医疗中心倾向于对低危患者采取监测对高危患者采取辅助治疗的做法。一项 745 例受试者的试验结果提示，当出现淋巴管浸润时，推荐 BEP 辅助治疗，但它不是必需的;如未见淋巴管浸润，推荐 BEP 辅助治疗或主动监测，但不是必需的。

出现淋巴管浸润的患者中约 41％在主动监测期间复发，未出现淋巴管浸润的患者中 13.2％复发。 BEP 治疗一个周期后，淋巴管浸润的患者仅 3.2％复发，而没有淋巴管浸润的患者疾病复发率仅 1.3％。

作者认为，出现淋巴管浸润的患者进行一个周期的 BEP 治疗便能够降低复发机率，这些患者却被要求 BEP 治疗三个周期。也有人对这种策略提出担忧，认为病理分期和结果解读并非普遍准确， BEP 治疗一个周期的长期风险尚未可知。

另一种做法是腹膜后淋巴结清扫术，如果清扫术后未检测到病灶，它可降低化疗的可能性并省去腹部 CT 的必须性。

II 期非精原细胞性生殖细胞瘤

对于肿瘤体积小的 II 期非精原细胞性生殖细胞瘤(病灶局限于腹膜后淋巴结，且淋巴结直径3cm)和睾丸切除术后血中β-hCG 和 AFP

水平正常者，一般采取腹膜后淋巴结清扫治疗方法，但必须注意个体化。

对于肿瘤体积大的 II 期非精原细胞性生殖细胞瘤和癌症标志物水平升高者应予以化疗(BEP 三个周期或依托泊苷 + 顺铂四个周期)，治愈率达到 9599％。

对于血清学完全缓解但持续性腹膜后淋巴结肿大的 II 期或 III 患者，腹膜后淋巴结清扫术是化疗后的标准治疗。但业内对化疗后血清学和影像学证明缓解的患者实施腹膜后淋巴结清扫的作用存在争议。

如果 CT 检查腹膜后淋巴结正常，作者不提倡进行腹膜后淋巴结清扫。采用这种做法的 15 年癌症相关生存率是 97％。另一些研究者推荐化疗后进行腹膜后淋巴结清扫，原因是在一些 CT

检查腹膜后淋巴结大小正常的患者中发现了生殖细胞瘤和畸胎瘤。一项调查化疗后行腹膜后淋巴结清扫的荟萃分析结果显示， 70％患者出现坏死，25％患者出现畸胎瘤，5％患者肿瘤呈活动性。接受监测的患者中，复发率合并估计为 5％，腹膜后淋巴结复发的患者为 3％。

在此项分析中，15 名在腹膜后淋巴结复发的男性患者中仅 2 例因病死亡。如果血清学和影像学检查表现为完全缓解且主动监测，约 95％的患者可避免化疗后行腹膜后淋巴结清扫。

III 期睾丸癌

1965 年顺铂的发现是肿瘤学一个历史性标志性事件，它彻底改变了睾丸癌的治疗状况。1974 年将顺铂加到长春碱 + 博莱霉素的方案获得了 64％ 的 5 年生存率结果;与同时代的化疗相比较是前所未有的进步。

纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心(MSKCC)的研究人员根据一项 III 期临床的出色结果，确立了依托泊甙 + 顺铂化疗 4 个周期为低危患者标准方案，由 BEP 取代了顺铂 + 长春碱 + 博莱霉素的方案。研究发现低危患者采用 BEP 治疗三个周期，与治疗四个周期的疗效相等。

转移性癌症低危患者仍以 BEP 治疗三个周期或依托泊苷 + 顺铂治疗四个周期为标准方案。直接比较这两种方案在低危患者中的疗效发现，BEP 三周期疗效更好(BEP 三周期在第四年的无事件生存率为 91％ 而依托泊苷 + 顺铂四周期为 86％)，虽然差异不显著。

化疗后影像学检查异常的残余肿瘤处置需要专业手术和个性化护理，由泌尿科、胸外科、普通外科和耳鼻喉科医生共同参与。这类患者应转诊到睾丸癌治疗经验丰富的医疗机构。

1997 年，国际生殖细胞癌协作组出台了风险分层系统。该系统考虑了原发肿瘤部位(睾丸与纵隔)，转移部位和血清肿瘤标志物水平的波动来估计风险类别。分别定义了三类风险人群：低风险(治愈率

90％)，中风险(治愈率 75％)，及高风险(治愈率 50％)。

低危患者采用 BEP 三周期或依托泊苷 + 顺铂四周期方案，中、高危患者接受三联药物疗法(通常 BEP 或依托泊苷 + 异环磷酰胺 + 顺铂 [VIP])四周期。中、高危患者的治愈率无法超越那些完成四周期 BEP 或 VIP 治疗的患者。

一些研究者主张在 BEP 治疗第 1 或 2 周期后根据肿瘤标志物水平的下降率加强治疗。回顾性分析表明，这一策略使得需要挽救治疗的复发病例减少，总生存率提高。近期研究显示，紫杉醇 + 异环磷酰胺 +

顺铂的方案 (TIP) 在高危人群中获得 74％的完全缓解率，3 年期总生存率为 97％。一项比较 BEP 与 TIP

的随机试验仍在进行中。(ClinicalTrials.gov 注册编号： NCT01873326)。

复发性疾病

哪种方法治疗复发生殖细胞肿瘤最有效，这是个有争议的问题。化疗初治后复发的患者应优先转诊至睾丸癌治疗经验丰富的医疗机构，仍有可能通过二线甚至三线治疗获得痊愈。VIP、长春碱

+ 异环磷酰胺 + 顺铂、TIP 等均为常用治疗方案。

1986 年，美国印第安纳大学研究人员发现大剂量化疗对复发的生殖细胞瘤仍有效，甚至三线治疗也可治愈患者。1996 年，印第安纳大学又进行了外周血干细胞移植替代骨髓移植治疗复发的生殖细胞瘤。顺铂一线化疗后疾病进展的前 184 例患者，采取大剂量化疗和外周血干细胞移植的方法，经二线治疗和三线及后续治疗的治愈率分别达到 70％ 和 45％。

部分患者在大剂量化疗第一周期与第二周期间肿瘤标志物水平升高。大剂量化疗第二周期后几乎全部患者都出现肿瘤标志物水平下降。该亚组中 28％ 患者处于无病期。依托泊苷的累积剂量与白血病的风险增加有关，这 184 例患者中 3 例患急性白血病。

MSKCC 的研究人员也曾对高剂量化疗的效果进行评价，以紫杉醇 + 异环磷酰胺为诱导化疗，结合干细胞动员，随后进行三个周期的卡铂 + 依托泊苷大剂量化疗以及外周血干细胞移植，获得 5 年生存率为 52％。

大剂量化疗降低患者体内肿瘤标志物水平的效果令人满意。无进展生存率和总生存率结果优异，即使肿瘤标志物下降程度不尽如人意，也可以取得治愈的结果。

两个前瞻性 III 期临床试验旨在区别大剂量化疗与标准化疗在挽救治疗中的作用，结果显示好坏参半。随机化进行四个周期或三个周期 VIP 治疗后，再同样接受一个周期的大剂量卡铂 + 依托泊苷 + 环磷酰胺，两组的生存率未见显著差异。

第二项试验则比较了一个周期的 VIP 随后大剂量卡铂 + 依托泊苷三个周期(组 A)与三个周期的 VIP 随后大剂量化疗一周期(组 B)的效果差异。试验进行至 216 例受试者入组后终止，原因是组 B 的患者死亡率过高。

A 组和 B 组的 1 年期总生存率分别是 80％和 61％，治疗相关的死亡率分别是 4％和 16％，大剂量化疗周期长显得更有益。最新的 5 年期总生存率在 A 组和 B 组分别是 49％和 39％，仍然支持多周期化疗方案。

患者选择问题是目前临床治疗面临的挑战，需要确定哪些患者应接受标准的挽救性化疗，哪些应接受大剂量化疗及外周血干细胞移植。复发患者被划分成不同的风险类别。

在一项纳入 1500 例受试者的研究中，大剂量化疗对于高危人群似乎更为有效，包括预后最差的患者组，在该组的治疗中，大剂量化疗的治愈率为 27％ 而标准剂量的挽救治疗仅有 3％ 的治愈率。

其他研究表明，包括原发性纵隔非精原细胞性生殖细胞瘤在内的高危人群，可通过大剂量化疗治愈，而采用标准剂量治疗方案很少取得这样的结果。

一些医生主张对大多数患者以大剂量化疗作为二线治疗，另一些医生建议仅对高危患者采取大剂量化疗，高危患者指那些接受异环磷酰胺化疗后复发或两线标准挽救化疗后复发的患者。

目前正在进行中的 TIGER 试验，是初始挽救化疗治生殖细胞瘤的随机化 III

期临床试验，研究旨在比较标准化疗与大剂量化疗对于复发患者的疗效。在试验中，患者被随机化分配，接受四个周期的 TIP 或二个周期的异环磷酰受 + 紫杉醇治疗，随后同样接受三周期大剂量化疗卡铂 + 依托泊苷。

患者生存

尽管大部分患者被确诊为睾丸癌后仍然生存，临床医生必须注意降低治疗的长期风险，限制不必要的发病率和早期死亡。Walraven 等在 2500 例病例中探讨了诊断影像学与继发性癌症的关联性问题，他们的报告认为继发性癌症的风险并未因此升高。

然而研究的中位随访时间 11 年，尚不足以观察到新发生的继发肿瘤。照射治疗已被认为是继发性癌症的危险因子。研究认为化疗也是肾、甲状腺、膀胱、胃、胰腺肿瘤以及淋巴瘤和白血病的危险因子。

睾丸癌生存者也需要面对疾病远期复发(即痊愈 2 年以后复发)风险，面对代谢综合征、心血管疾病、不育、神经毒性、肾毒性和肺毒性、雷诺现象、心理障碍、性腺功能减退、乏力、抑郁和骨质疏松症等。男性患者经腹膜后淋巴结清扫术后可能发生逆行射精。

迄今为止，这是了解睾丸癌幸存者的铂类化疗长期毒性与遗传易感性最为全面的研究。

结论

虽然大多数睾丸癌可以治愈，预期的生存时间超过十年，然而世界各地每年仍有成千上万男性死于睾丸癌，许多临床挑战依然存在。晚期睾丸癌的主要治疗仍是细胞毒药物化疗。分子靶向治疗早期尝试结果令人失望。

同时，全球研究者们继续跨地区合作开展临床试验，共享研究发现，探讨悬而未决的问题。正是这种合作精神令男性睾丸癌得以治愈取得了令人瞩目的进展。