抗栓治疗与出血风险是什么？

近些年来，随着抗栓治疗的进展，阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物的应用非常广泛，虽然明显改善了急慢性心脏血栓事件的近远期预后，然而出血的并发症也逐渐升高，成为其非心源性并发症之一，尤其以消化道出血（GIB）为最常见，不但给治疗带来很大的困难和矛盾，更影响着病人的预后以及生活质量。当阿司匹林、氯吡格雷两种抗血小板药物联合应用时消化道出血的风险将大大增加。针对这一现象，2008年美国心脏学会/美国胃肠病学会/美国心脏协会制定的指南建议对接受双联抗血小板治疗的患者加用质子泵抑制剂（PPI）以降低胃肠道出血的风险。

但2006年Gilard意外发现服用PPI奥美拉唑患者的血管扩张刺激磷蛋白（VASP）值显著高于未服用者，首次提出PPI奥美拉唑可降低氯吡格雷的抗血小板生物学效应，并推测可能的机制为PPI 亦经过CYP2C19代谢，抑制CYP2C19通路，干扰了氯吡格雷向活性产物的转化，从而抑制氯吡格雷对血小板聚集的抑制效应。随后一系列小样本研究亦报道了奥美拉唑能够显著降低氯吡格雷的抗血小板效力。2009年初公布的两项大型研究结果也指出氯吡格雷与PPI 联用治疗ACS会增加死亡及再住院风险。为此，FDA于09年1月对氯吡格雷联用PPI提出警示，建议在充分评估风险/收益比的基础上，谨慎考虑二者的联合应用。

氯吡格雷是药物前体，只有通过细胞色素P450（CYP）同工酶CYP3A4和2C19等得代谢，氧化水解形成一种具有药理活性的衍生物，才能不可逆地与血小板ADP受体结合，从而抑制血小板聚集。其中CYP2C19是氯吡格雷生物活性转化的主要代谢酶，CYP2C19的活性对氯吡格雷活性转化起决定性作用。而PPI也主要通过CYP2C19和3A4同工酶在肝脏代谢。PPI与氯吡格雷合用时可能会因共同竞争CYP450同工酶的相同结合位点而发生药物相互作用，其程度和结果取决于CYP450同工酶相对亲和力的大小。

但是上述关于氯吡格雷与PPI相互作用的报道大多为临床观察性研究，存在很多混淆因素，证据力度较弱，且不同PPI结论亦不一致。09年4月公布的一项研究比较了1000多例PCI术后患者奥美拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑分别氯吡格雷合用对抗血小板的影响，结果仅奥美拉唑会减弱氯吡格雷的抗血小板作用，而其他两种联用则相对安全有效。这可能与泮托拉唑主要通过CYP2C9而非CYP2C19代谢有关。09年底公布的COGENT研究显示二者联用心梗或死亡风险仅轻度增加，并没有统计学差异，但应用PPI却可以显著预防胃肠道事件的发生；同时该研究也观察了氯吡格雷与PPI 联合对氯吡格雷抗血小板疗效的影响，而且用到了不同的PPI，显示了不同PPI之间是存在差异的。

教授的研究显示显示5种PPI（奥美拉唑，兰索拉唑，埃索美拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑）对CYP2C19活性具有不同的竞争性抑制，其中兰索拉唑的抑制作用最强，而泮托拉唑及雷贝拉唑较轻。奥美拉唑代谢比较完全，主要通过CYP2C19和CYP3A4代谢。母体化合物与CYP2C19的亲和力几乎比与CYP3A4的亲和力大10倍左右。FDA在2006年1月5日公布的药物相互作用的代谢酶影响效力中也显示奥美拉唑对CYP2C19具有强大的抑制活性。埃索美拉唑虽然也主要通过CYP2C19代谢，其余的则通过CYP3A4，但由于此二酶介导埃索美拉唑和奥美拉唑代谢的比例不同，与同功酶的相对亲和力有别，故对药物相互作用影响不同，相比于奥美拉唑，埃索美拉唑引起的药物相互作用要少一些。兰索拉唑与奥美拉唑的代谢机制基本相同，但对CYP2C19具有很强大的抑制活性。泮托拉唑与奥美拉唑和兰索拉唑有所不同，其在代谢过程中有一个转硫基作用且对CYP450 依赖性酶的亲和力底，特别是对CYP2C19抑制作用较弱。另外，泮托拉唑还具有独特的II相代谢途径，当有其他药物在I相代谢时，它可通过II相途径代谢，从而不易发生药物代谢没系的竞争性作用，减少了体内药物间的相互作用。因此，众多研究发现证实均未与泮托拉唑有明显临床意义的相互作用。雷贝拉唑虽然也是苯并咪唑衍生物，但其代谢途径却不同，其主要代谢途径是经非酶降解形成雷贝拉唑硫醚，而CYP2C19和CYP3A4很少参与，可能不具有特异性的CYP450同功酶效应，因此，就目前PPI的药物相互作用的影响最小。

目前关于PPI和氯吡格雷之间相互作用的证据水平和强度尚不足以改变现有的临床实践和指南。但争论给我们的启示是必须警示药物的相互作用。2011年ESC新指南提出：既往有消化道溃疡或者消化道出血史患者，同时给予质子泵抑制剂（PPIs，最好除外奥美拉唑），也推荐应用于其他多重风险因素患者（如幽门螺杆菌阳性，年龄大于等于65岁，或同时接受抗凝或糖皮质激素治疗）。

因此，我们在临床工作中应更加注意平衡抗栓治疗与出血风险：

严格按照指南规范使用氯吡格雷，如存在药物冲突问题，应当首先关注患者生命安全，选择进一步处理。

对所有接受氯吡格雷治疗者进行出血检测，包括便潜血和血常规，必要时进行内镜检查，一旦出血加用PPI并继续密切监测，若仍有活动性出血，需积极处理，如停用氯吡格雷或内镜干预。

仅对既往有出血病史的高危人处方PPI，且间断或必要时使用，并采用对CYP2C19依赖性较少的PPI；

总之，从心血管医生角度考虑，氯吡格雷获益明显，其与阿司匹林的联用是国内外指南推荐的ACS及PCI术后患者的标准治疗；但要充分评估其出血风险；对高危患者采取个体化治疗，按需使用PPI，综合获益与风险，首要保证患者生命安全。