肯尼迪病如何进行治疗？

对于多数遗传病来说，治疗是很困难的。但少数遗传病，由于其发病机制明确，因此有特效治疗方法，如对于某种类型的戊二酸尿症，补充体内的核黄素就可使病情获得完全缓解。

所有遗传病理想的治疗方法是改变患者的基因，即基因治疗，但基因治疗需要从基础到临床走很长的路，花费巨大。即使花了钱，也不见得能有好的结果。因此，国家对于基因治疗的支持力度不大，特别是对于肯尼迪病，由于其发病率极低，属于孤儿病，因此很难获得国家的支持。

好在，肯尼迪病相对于多数遗传病来说，由于其机制较为明确，因此可以说相对有一些治疗策略。肯尼迪病的病因是由于雄激素受体（AR）基因突变，导致其与雄激素（睾丸酮）结合后，由细胞质位移入细胞核，虽然可发挥部分生理功能，但最终不能被细胞核所清除，电镜下可看到细胞核内有大量包涵体，从而产生毒性，导致神经细胞变性凋亡。知道了这个道理，也就不难理解为何早期的补充雄激素治疗会失败，这是因为KD的病因不是雄激素不足，而是AR结构的异常，越是补充雄激素，越是导致病理过程的加快。而如果抑制体内的雄激素，理论上即可抑制这个病理过程，从而延缓病情的进展，这也就是雄激素抑制疗法的机制。广义的雄激素抑制治疗包括药物（亮丙瑞林）和手术（去势），但由于手术去势不可逆，存在巨大的伦理问题，因此真正能用于临床的只有药物治疗。

药物研究的基本流程是：基础研究（细胞或动物试验）――临床研究（1期）――临床研究（2期）――临床研究（3期）――临床研究（4期），这适用于所有的药物。动物实验显示，亮丙瑞林可使KD转基因鼠临床症状获得完全缓解、寿命恢复正常，达到临床治愈的水平，这是一个非常理想的结果。由于“亮丙瑞林”本身已应用于临床20余年，其对内脏器官（肝肾）基本是安全的，因此不用做1期临床。在2期临床开始前，有多个亮丙瑞林治疗KD的开放式研究，均显示在某些方面，亮丙瑞林可延缓病情进展。

2、3、4期临床研究都是随机双盲安慰剂对照的，因此科学性很高、可信度极大。2009年，在Ann Neurol上发表了第一个“亮丙瑞林治疗KD”的2期临床研究。结果显示，亮丙瑞林可明显改善KD患者的病理学异常（核内包涵体），与对照组相比，亮丙瑞林组在吞咽功能和临床评分方面均更好，且有显著性差异。2010年，在权威的Lacet Neurol上发表了相关的3期临床研究（JASMITT），这项研究的样本量较大，只采用钡餐试验评价亮丙瑞林对KD患者吞咽功能的影响。结果显示，整体来说，经过1年的治疗，两组患者无差异，但亮丙瑞林组有好转趋势，亚组分析表明，对于那些病程短、确诊早的患者，与对照组相比吞咽功能可获得明显改善。

迄今为止，“亮丙瑞林”仍然是证据最多，最正规进行过临床研究的治疗KD的药物。现有的数据表明，亮丙瑞林对于动物实验有非常好的效果，对于人体研究，不如动物研究效果显著，但仍有证据可延缓病情进展，且用药越早，效果越好。个人觉得造成这些现象的原因有：1. 人体内环境和动物内环境有所不同；2. 动物研究和人体研究的绝对周期一般都是1年，但相对周期人体要短得多；3. 人体代偿能力很强，当出现无力等临床症状时，一般已有30-50％的运动神经元变性凋亡，如果再经过辗转就医最后确诊，实际上变性的神经元比例常常高达80％，而运动神经元是无法再生的，药物只能保护未变性的神经元，这也是为何用药越早效果越好的原因。4. 3期临床的结果虽然不理想，但其评价指标过于单一，只用钡餐试验评价患者的吞咽功能，对于肢体功能并无评价。而KD早期主要是肢体近端的功能受累，晚期才影响吞咽，因此从实验设计上很难完全反映亮丙瑞林的整体疗效。

当然，亮丙瑞林本身有较大的副作用，早期表现为更年期综合征，患者可出现焦虑、潮热、耳鸣、盗汗等不适，长期的负作用主要是对生育能力和性功能的影响，且此药较贵。但上述不良反应停药后均可消失，是可逆的。

近期，在Neurology上有一篇关于克伦特罗治疗KD的小样本开放式研究，似乎显示克伦特罗可改善KD患者的运动功能。这也是除亮丙瑞林之外的唯一的有关KD的药物临床研究。克伦特罗是一种β2受体激动剂，可选择性松弛支气管平滑肌，用于对哮喘的治疗。另一方面，克伦特罗即是俗称的“瘦肉精”，可增加蛋白质的合成，提高动物的瘦肉率。研究中表明，每天使用0.04mg克伦特罗。可改善3个月和12个月的6分钟步行能力约12％，但不能使肌力和ALS-FRS评分获得改善，还导致血中肌酶水平明显增高。个人认为这个研究有几个问题：1. 开放式设计；2. 只是强行增加肌肉合成，并未解决KD的病因，即支配肌肉的运动神经细胞的损伤问题；3. 6分钟步行试验受情绪等主观因素影响较大，不如肌力评分和量表评分客观；4. 3个月时6分钟步行试验改善程度和12个月时的改善程度差不多，说明达到一定程度后，改善即停滞；5. 肌力和运动功能评定并未获得改善；6. CK的增高说明肌肉破坏程度加重。理论上，此药对于一切肌萎缩和肌无力的患者，都应该具有提高肌力、改善肌萎缩的作用，但缺乏足够的证据证实其可延缓病情进展。鉴于以上原因，我个人认为还需要进行更科学更大规模的随机双盲对照研究。由于本研究不是2期或3期临床研究，因此不建议患者自行使用克伦特罗。

关于姜黄素衍生物的临床研究，正在进行中，还未公布结果。对于KD，还有一个治疗靶点，及热休克蛋白。这是因为在缺乏雄激素的情况下，AR与热休克蛋白在细胞质内形成稳定的结合，当雄激素进入细胞后，AR与热休克蛋白分离而与雄激素结合并位移入细胞核内。如果我们使AR与热休克蛋白结合得更为牢固，则可阻止KD的病理过程，有关这方面的研究，正处于基础阶段。