主观认知下降研究进展

老师们，同学们，大家好！很高兴来到丁香园和大家一起来学习。我是首都医科大学宣武医院神经内科的大夫韩璎。今天和大家一起学习的内容主要是AD临床前期主观认知下降的研究进展。

提到AD，就要不可避免的提到德国的精神病学专家阿鲁瓦.阿尔茨海默（Alois Alzheimer）医生，他在1906年首先报道了世界上第一例的AD患者，是一名51岁的德国女性，她主要的表现就是记忆力减退、失语、其他认知域下降，她的整个病程是5年。最后她的身体出现屈曲挛缩，二便失禁，卧在床上，结束了生命。后来Alzheimer医生高于其他医生的地方，就是他对这个病进行了更加深入的研究。他在这个患者去世后对她进行了大脑的解剖，发现了关于AD的一个有特征性的病理改变，就是现在用来诊断AD的金标准―老年斑和神经元纤维缠结。因此，这个病就以这个医生的名字来进行了命名，就是Alzheimer's disease。

从第一例到现在已经有一百多年了，但是我们至今对这个病还没有很明确的认识，关于它的发病机制有很多假说。在众多的假说中，比较认可的是Aβ级联瀑布假说和tau蛋白假说。我们看到这两张伟人的图片。这个病不可避免的可以侵犯到所有的人，主要最不可抗拒的危险因素就是年龄。随着年龄的增加，发病率在增加。Aβ相关的病理生理改变侵袭了人脑之后，经过了若干年的代偿，最终失代偿之后，才会发病。我们知道AD是中枢神经系统的变性疾病，它是不可逆转的，因此，对它的早期诊断，推迟发病就显得至关重要。

正如世界AD协会主席所说，这个病就像一个滴答作响的定时炸弹，时刻威胁着我们的人类社会，时刻有引爆的可能。它的发病率也是很高的。我们在权威的杂志上可以看到，在美国，它的发病率是520万人，预计到2040年的时候，全世界AD的患者将会达到8110万。

我们首先来看一下世界上对这个病的第一个诊断标准。是发表在1984年的NEUROLOGY杂志上，它是National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease and Related Disorders Association 首先发表的。这个诊断标准概括的说就是一个被动的诊断标准。它把一切可能引起认知下降的疾病排除了以后，在临床上才考虑是Probable Alzheimer disease，如果还有一些危险因素，比如说，甲状腺功能异常，重度贫血，叶酸、B12缺乏这些系统性疾病，手术全麻、脑外伤、神经系统的其他变性疾病（CBD、CJD、亨廷顿病）等，都可以引起认知下降。但是我们考虑认知下降不是由于其他原因，而是由于AD引起来的，我们就认为是Possible AD。只有在死后尸检看到老年斑和神经元纤维缠结才能够确定是definite Alzheimer disease。而且只有发展到影响日常生活能力的时候才考虑是AD dementia。所以，局限于当时的科学发展，到了2007年的时候，随着科技的进步，检查手段的不断提高，有了MRI、PET、脑脊液、基因检查，对这个病的认识就更加详细了。诊断标准，相对于1984年的诊断标准进行了修订。它最大的特点就是首次提出了biomarker对于AD诊断的意义，于是我们对AD的诊断就从被动变成了主动，就可以根据AD的典型的临床症状-情景记忆减退，加上神经心理量表的评定，加上辅助检查的任何一种，比如说，核磁上看到海马萎缩，FDG-PET上看到颞顶叶的代谢减低等，或者是在脑脊液中看到Aβ1-42下降，T-tau和p-tau增加，家族性AD可以看到APP、PS1、PS2基因突变，这些就可以使我们在患者生前进行AD的诊断。从这些我们可以看出，影像学诊断和生物标记物占据半壁江山，是非常重要的。到了2011年，NIA-AA，就是National Institute on Aging-Alzheimer Association协会对AD的诊断标准再一次进行了修订，提出AD是一个连续的病理生理过程。也就是说，不仅在dementia阶段我们可以诊断AD，dementia前pre-dementia MCI阶段Mild Cognitive Impairment 轻度认知障碍阶段，我们也可以考虑它是AD，2011年的NIA-AA诊断标准还提出了在临床前期，也就是在没有临床症状时，我们也可以根据biomarker对AD进行研究。把AD分成不同的三个阶段，三个阶段分别给出了诊断标准。对于诊断标准，除了血液、影像，还有尿液的诊断标准，就是AD7cNTP。我们从这个柱形图上可以明显看出，随着认知的下降，不仅是痴呆以及MCI阶段可以看到尿液的生物标记物的异常。到了2014年，NINCDS-ADRDA的诊断标准的修订和2007年以及2011年的NIA-AA的诊断标准相差不多，不同的是提出了不典型AD的诊断标准。同时根据IWG-2就2014年的诊断标准，提出了尿液诊断的意义，也就是a: 特异性的临床症状；b:在体的病理证据，我们用尿液检查AD7cNTP，如果两个都符合，根据IWG-2的描述就可以诊断a+b符合，支持AD的确诊。如果只有尿液的检查阳性，临床症状是阴性的，生物标记物提示神经退行性病变导致的神经元损伤正在发生，可能是由于个体代偿而未出现临床症状，随着时间的推移，不断的检查、随访，有可能会出现临床症状，满足了a+b的时候，就考虑支持AD的确诊。下面是分别不同情况下，尿液biomarker的诊断应用。一直到2011年preclinical stage of Alzheimer' disease 这个诊断标准是Dr Sperling 提出。她认为在AD的病变过程中，临床症状出现之前很多年，就已经开始了AD对人脑的侵袭。但是因为人有脑和认知储备，所以就没有表现出临床症状。如果在疾病早期能够发现并进行干预，将会起到事半功倍的效果，为我们AD早期干预提供了很好的时机。

这是2011年NIA-AA对于AD的诊断标准的描述。从曲线图我们可以看到上面的实线是随着年龄的增长，正常老化认知也是在不断的下降。虚线是有了AD病理侵袭的病人认知下降的过程，它的坡度比正常老化明显的要陡，它下降的速度明显的快。它分为三个阶段，到了影响日常生活能力的时候是痴呆阶段，影响日常生活能力之前或是轻度影响时是MCI阶段。在MCI之前，不影响日常生活能力，甚至神经心理量表检查没有达到轻度认知障碍标准时，但是患者有主观主诉，存在记忆力下降的主诉或者是认知下降主诉，自己和自己纵向比较是下降的阶段。临床前期分两部分，一个是有了AD病理侵袭，但是没有症状；一个是有了AD病理侵袭，出现症状。但是没有达到客观轻度认知障碍程度。临床前期主要是分为三个阶段，第一，有了Aβ的病理沉积，就是没有症状的Amyloidosis，这个阶段可以在PET/CT上或者是Amyloid PET上看到A在大脑的沉积。也可以通过脑脊液的检查看到Aβ1-42的下降。第二阶段，有了βAmyloid的沉积，神经元引起变性，小胶质细胞增生，神经元的凋亡，这是第二阶段。在影像上可以看到，大脑皮层变薄，海马萎缩，还有通过功能磁共振成像看到功能连接减低。FDG-PET可以看到代谢减低，这都是第二阶段我们能看到的。到了第三阶段的时候，除了Aβ改变和tau改变，我们可以通过患者自述的记忆力减退，轻微的认知下降，这个时候的下降虽然是非常轻微，但是对于我们早期发现AD是有提示作用的。

2014年，德国精神病学家Frank Jessen首先提出了SCD的概念，Subjective Cognitive Decline，它是在AD的临床前期的最轻微的阶段，也就是前面所说的AD临床前期三阶段中的轻微认知下降阶段，考虑是临床前期主观认知下降阶段。那么，我们来看一下它的概念，笼统的说，主观认知下降就是主观的，和客观没有关系，患者自己认为自己有下降，自身和自身比，今天和昨天比，今年和去年比，尤其是在5年之内比，它是下降的，我们认为他是有主观认知下降，并且客观检查没有达到MCI的水平。但是仅仅有主观认知下降还是不够的，还需进行客观检查，还需进行鉴别诊断，因为好多原因可以导致主观认知下降，不一定只有AD，还有其他原因，比如说，性病，抑郁焦虑、人格、脑血管病等也可以引起主观认知下降，所以需要进行鉴别诊断。那么，主观认知下降是在哪一个阶段呢？这张图就诠释了，绿色的带显示的是受年龄、性别、受教育程度调节后，认知水平正常的带，紫色的，倾斜下降的线是认知受影响之后下降的一条线，这条线和绿色带的交集，纵坐标表示的是客观上达到了轻度认知障碍的水平之后。在这之前，虽然认知水平也有下降，但是整体认知还在正常范围内，这个阶段就叫做主观认知下降阶段。这是主观认知下降开始的这条线，这短暂的一段时间，如果我们能够抓住这个时机的话，对患者进行干预，比如说阳光、饮食方面、运动方面等等，就可以对发病起到有效预防作用。

主观认知下降概念的演变过程。实际上，早在1982年的时候，就有人提出了主观认知损害的概念，而且随着时间的推移，技术手段的进步，有人从MRI上，有人从PET上，有人从脑脊液上，多方面对疾病或症状进行了研究。我们也可以把它看作是MCI的前阶段pre-MCI，这个阶段的SCD的诊断标准，首先是自身认知和以前的状态比较持续的下降，而且和急性事件无关的下降，并且年龄、性别、受教育程度调节后神经心理量表检查在正常范围之内，同时，排除以下情况，例如dementia、MCI，或者其他可以引起该症状的重度抑郁焦虑等情况。另外，主要是看我们要研究的AD临床前期的主观认知下降，也就是主观认知下降叠加，需要符合，首先是记忆力而非其他认知域下降，起病是在近5年，不能是和年轻时（20岁）比下降，那是没有意义的，只是和5年之内的记忆力和认知情况相比下降，才有意义。主诉的发生年龄是在60岁以后才有意义，20岁、30岁没意义，主要和焦虑抑郁进行鉴别。自身认为的主观记忆力下降引起了个人或他人的担忧，这个也是有意义的。另外是横向比较，和同年龄组的其他人比较表现是差的，这个也是有意义的。最重要的就是下面三个biomarker，或者说是客观的证据，知情者看到有问题的，或者说是散发性老年痴呆的易感基因APOE4阳性，这个就更支持符合AD临床前期主观认知下降。当然，这不是绝对的，因为它只是一个危险因素，它不像家族性的遗传基因，APP、PS1、PS2是更强有力的证据。另外PIB-PET阳性，现在还有tau-PET的检查，脑脊液Aβ1-42的下降，T-tau和P-tau的增加，这些生物标记物当中的任何一个阳性都对于SCD的叠加是有意义的。

它的流行病学，65岁以上的老人中，25％-50％的人会出现记忆力下降，随着年龄增长，主观记忆下降人群增加，85岁以上的老人，比例高达88％。时间关系，不再详细赘述。总之，主观认知下降在老年人群中非常常见，它可以作为AD临床前期的一个风向标。

虽然SCD只是个症状，是一个临床表现，但对于提示我们重视AD临床前期是很有帮助的。这是既往一些专家对于这个病的研究，发现了在灰质结构、白质连接等方面都是有异常的，和正常人相比。主观认知下降该人群不仅仅是患者的主观主诉，在客观上我们也发现了和认知正常人群的差异，比如说葡萄糖代谢的PET检查、任务态的fMRI检查等，都出现了异常。这是我们课题组对于主观认知下降人群的研究。它的背景主要是基于国际上其他人的研究，尤其是Jessen对主观认知下降概念框架的提出，规范了大家研究的标准。我们看到这个图显示，不仅在痴呆或MCI阶段，甚至在出现症状之前就出现了生物标记物的异常，这些不同的颜色就表示不同生物标记物的异常，早在MCI前就可以看到。这是我们对于国际上关于主观认知下降研究的一个综述，从这篇文章，我们可以看到有的人用不同的方法，结构磁共振、功能磁共振、PET对SCD进行了研究。这是我们的设想，我们找到两组人群，把他们进行比较，我们考虑功能和结构上SCD和NC是不是存在差异，SCD主要来自我们医院我的记忆门诊，NC通过口口相传或微信广告在熟人中招募，结果发现这两组人群在功能磁共振成像上是有明显的差异的。这是它的行为心理学的量表表现，这是它的结构表现的结果。我们从这个图可以看出，这个蓝色的就是这两组人群有显著差异的地方，ALFF值SCD比NC是明显减低的。

未来方向：进一步的扩大样本量，完善检查手段，目前我们只通过功能磁共振、弥散张亮成像（DTI)、结构磁共振，我们医院能做FDG-PET，预计明年能够开展PIB-PET检查，基因在临床中也已经开展，我们化验室也可以做APOEξ4的检查。我们把所有受试的相关的生物标记物都完善了。最重要的是纵向随访，计划对这些人群每年进行一次随访，这样可以看它的演变过程，明确在什么样的基线期脑区的变化能够在多长时间内转化成轻度认知障碍，多长时间内转化成痴呆等。从2014年Jessen教授的概念框架提出以后，尤其是SCD叠加概念，我们对SCD的特异性了解有所增强，尤其是生物标记物的使用，使我们对这些人群的研究更加主动有效了。这是今年的AAIC年会，发言的是MCI的提出者Petersen，主持会的是Frank Jessen教授。这是我和Petersen和Jessen教授会后的合影。这是10月23号把Jessen教授请到了我们医院教育处，和我们的课题组以及合作伙伴进行学术交流，他给我们讲述了SCD主观认知下降的研究进展，我们分别给Jessen教授介绍了我们课题组关于SCD的研究进展。这是我们医院的认知研究团队。欢迎大家，有相关问题的，到我们医院进行系统全面的检查，谢谢。