先天性心脏病肺动脉高压的治疗

对于先天性心脏病肺动脉高压的患者，早期外科手术可避免发生不可逆性肺血管病变，对于重度肺动脉高压患者，在外科手术前要对肺动脉高压的性质进行评价，以确定是否有外科手术的指证。近20年随着对肺动脉高压发病机制研究的深入，肺动脉高压的治疗获得了长足的进展，这些治疗方法也开始应用于先天性心脏病合并晚期肺血管病变的治疗，以下对肺动脉高压的治疗作简要介绍。

一、 一般措施

1、体力活动

目前尚不清楚体力活动对肺动脉高压的进展有何影响，但患者的活动应以不出现症状为宜，如呼吸困难、胸痛和晕厥等。

2、旅行与海拔高度

低氧可加重肺动脉高压患者肺血管的收缩，应避免进入高原地带。乘坐商业飞机，类似于海拔1500～2600米的状态，肺动脉高压患者在乘坐时建议吸氧。

3、预防感染

肺动脉高压患者容易并发肺部感染，而且耐受性较差，据统计，肺炎占肺动脉高压总的死亡原因的7％。因此，对于肺高压患者应积极预防肺部感染，一旦出现肺部感染，应尽早诊断、及时治疗。

4、妊娠和避孕

妊娠和分娩可以使肺动脉高压患者病情恶化，甚至死亡，其中艾森曼格综合征患者的病死率高达30～50％。美国心脏学会和美国心脏病学会达成专家共识并一致认为，对于青紫型先天性心脏病和艾森曼格综合征的育龄期妇女，采取合适的避孕措施是必须的，已经怀孕者应及早终止妊娠，但对于具体的避孕方法尚未达成一致意见。

5、血红蛋白水平

肺动脉高压患者对血红蛋白水平的降低高度敏感，即使是轻微的贫血也应及时治疗。相反，对于艾森曼格综合征等存在右向左分流的患者，由于长期处于低氧状态，会出现红细胞代偿性地增加和红细胞压积升高。当红细胞压积超过65％并伴有头痛、注意力不集中等症状时，可考虑放血疗法，以降低血液粘滞度和增加血液向组织释放氧的能力。

二、 药物治疗

1、口服抗凝剂

严重的先心病肺高压患者由于喜欢坐位，加之静脉功能不全、右侧心腔扩大以及肺血流缓慢，容易发生血栓栓塞事件，包括肺动脉栓塞和脑栓塞等。在猝死的先心病肺高压患者中，尸检有时可在肺动脉内发现新鲜的血栓。但先心病肺高压患者一方面存在高凝状态，另一方面也存在出血倾向，容易出现咯血等症状。业已证实，成人特发性肺动脉高压患者可获益于长期抗凝治疗，但在艾森曼格综合征患者中疗效尚不确定，在应用时需权衡其利弊。

2、利尿剂

肺动脉高压患者合并右心衰竭时常出现体液潴留，导致中心静脉压升高、腹部脏器充血、周围性水肿，严重者可以出现腹水。使用利尿剂能明显减轻症状，改善病情。尽管利尿剂的有效性还没有经过随机对照临床试验的验证，但它在临床治疗中已被广泛认可。在严重的先心病肺动脉高压患者中，利尿剂的使用有时必须慎重，对于某些依赖前负荷而维持有效心输出量的患者，应避免过度利尿；此外，对于严重的高血红蛋白血症的患者，利尿剂可增加中风和相关并发症的风险，需慎重使用。

3、洋地黄药物和多巴胺

心肌收缩力减低是肺动脉高压患者右心功能进行性衰竭的重要机制之一，因此有时采用某些正性肌力药物进行治疗。目前对于洋地黄类及其他正性肌力药物的有效性尚存在争议，有研究表明，对于合并右心衰竭的肺动脉高压患者，短期应用洋地黄可增加心输出量，但长期应用的效果尚不清楚。在大多数心脏中心，对于终末期的肺动脉高压患者采用多巴胺进行治疗，可以使患者的临床症状得到一定程度的改善，并维持一段时间。

4、吸氧

尽管有报道表明，长期低流量的氧气吸入能使某些肺动脉高压患者受益，但尚无临床随机对照试验的支持，目前一般认为，对于血氧饱和度低于91％的肺高压患者（先心病除外），建议吸氧治疗。先天性心脏病出现右向左分流时，即使吸入氧气，并不能改善患者的低氧血症，目前对于先心病肺高压患者是否需要长期氧疗尚有争议，有试验显示艾森曼格综合征患者并不能从长期吸氧中获益。

5、扩血管药物

1） 钙通道拮抗剂（calcium channel blockers， CCB）

CCB是一种传统的血管扩张剂，很早就被用于肺动脉高压的治疗中。但目前已明确，仅少数肺动脉高压患者对CCB有反应，此外，CCB对肺血管的扩张没有选择性，在扩张肺血管的同时也扩张体循环血管，可能产生低血压等副作用；CCB还可产生负性肌力作用，不适用于失代偿性心功能不全的患者。CCB在应用前必须进行急性血管试验，只有急性血管试验阳性的患者才能使用。如果在无反应的肺高压患者中凭经验盲目应用CCB，可能会引起体循环压力明显下降而肺循环压力不下降，从而影响冠状动脉的灌注导致心肌缺血，最终可能使患者的病情迅速恶化甚至产生致死性的后果。在先天性心脏病合并严重的肺血管病变的患者中，急性血管试验和CCB的有效性远没有在特发性肺动脉高压患者中清楚，有报道仅7％的患者出现阳性反应，但欧洲心脏病学会肺动脉高压工作组仍建议对这部分患者进行急性血管试验，并谨慎给予CCB，密切地观察药物的有效性和安全性。

2） 一氧化氮及其供体

上世纪90年代初，随着对内皮细胞生理学研究的深入，NO吸入疗法成为了肺动脉高压治疗的新的途径。NO的作用机制是通过激活鸟苷酸环化酶（GC），使环磷酸鸟苷（cGMP）水平升高，并进一步激活cGMP依赖性的蛋白激酶，从而使血管平滑肌松弛。NO半衰期极短，进入体内后迅速转化为亚硝酸盐和硝酸盐，所以吸入NO能选择性地扩张肺血管，而不影响体循环压力。动物实验证实，长期NO吸入可以缓解低氧所致的肺血管结构重建，但对于高肺血流所致的肺血管结构重建的作用尚不清楚。

NO吸入被应用于临床治疗某些危重性的肺动脉高压，包括先天性心脏病合并的肺动脉高压。NO吸入的剂量尚无统一的标准，一般认为吸入小剂量NO（5～80PPm）是安全有效的。NO吸入虽然是治疗先天性心脏病肺动脉高压的一种有效的方法，但是NO吸入需要呼吸机支持，费用高，仪器操作复杂，长期持续吸入NO能够抑制内源性NO的产生，并有一定的毒副作用，因此限制了其临床的广泛应用。鉴于上述缺点，目前国内外有学者采用NO的供体来替代NO吸入，并取得了一定的疗效。

3） 前列环素类似物

前列环素主要由血管内皮细胞产生，肺动脉高压时血管内皮功能失调导致前列环素生成减少。前列环素可通过与血管平滑肌上的前列环素受体结合，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP浓度升高，抑制Ca2+内流，从而产生舒血管作用。前列环素除了强大的血管舒张作用外，还可产生抗增生和抗纤维化作用、抗栓作用以及抗炎作用。血管反应试验阴性和CCB长期治疗不能保持反应的患者，也可从前列环素的治疗中获益。

近年临床应用的前列环素类似物，尽管与前列环素具有不同的药物代谢动力学特征，但药效学很相近。目前研制出的前列环素类似物有多种，包括静脉应有的依前列醇（Epoprostenol）、皮下注射的曲前列环素（Treprostinil）、口服的贝前列环素（Beraprost）和吸入用的伊洛前列素（Iloprost）。目前在中国上市的只有伊洛前列素（德国先灵公司的万他维），该药能选择性地扩张肺血管，对体循环血压影响较小，长期应用该药，可降低肺动脉压力和肺血管阻力，提高运动耐量，改善生活质量。该药起效快，但半衰期短，每天的吸入次数为6~9次，儿童推荐剂量为25ng/kg、min，成人每次吸入应从2、5micro;g开始（吸入装置中口含器所提供的剂量），可根据不同患者的需要和耐受性逐渐增加剂量至5、0micro;g。需要强调，应用该药进行雾化吸入需要选择正确的雾化装置，患者在接受治疗前需要接受雾化器使用的专门培训，以达到最佳的治疗效果。万他维的不良反应有频繁咳嗽、面部潮红和头痛等，少数患者可出现低血压，但一般来说，该药的耐受性较好。万他维适用于NYHA功能Ⅲ、Ⅳ级的肺动脉高压患者，但在儿童患者中应用的经验尚有限。

4） 内皮素-1受体拮抗剂

ET-1是一种主要由内皮细胞生成的21肽，具有很强的血管收缩作用和促增殖作用。ET-1通过与两种G蛋白偶联受体（ETA和ETB）结合而发挥其生物学作用，其中ETA分布于平滑肌细胞，而ETB在内皮细胞和平滑肌细胞中均有分布。通过激活血管平滑肌细胞的ETA和ETB受体，可以介导血管收缩和增殖；通过激活内皮细胞的ETB受体，可以促进内皮素-1的清除以及NO、前列环素的释放。在肺动脉高压患者中，内皮素系统被激活，血浆及肺组织中ET-1含量增高，可能参与了肺动脉高压的发病机制。

内皮素与肺动脉高压的关系为肺动脉高压的治疗提供了新的靶点，内皮素-1系统最有效的拮抗方法是选择性ETA受体拮抗剂和非选择性的ETA及 ETB受体拮抗剂。目前开发出的选择性ETA受体拮抗剂包括塞塔生坦（sitaxsentan）和安博生坦（ambrisentan），非选择性ETA及 ETB受体拮抗剂为波生坦（bosentan），目前在中国上市的只有波生坦（爱可泰隆公司的全可利）。长期口服波生坦可降低肺动脉压力和阻力，改善肺动脉高压患者的临床症状，提高运动耐量。成人患者服用剂量为起始四周62、5 mg 每日2次，随后125 mg 每日2次。服用波生坦后可出现剂量相关的天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）增加，在某些病例中还伴随有胆红素升高，但减量或者停药后一般能自动恢复，在服用波生坦之前和其后每个月必需对所有患者进肝脏功能监测；波生坦具有潜在的致畸性，孕妇不能使用，育龄妇女必须采取两种以上的避孕措施，在用药期间每个月进行妊娠试验。波生坦其他的副作用包括贫血、睾丸萎缩、男性不育、液体潴留和下肢水肿等。波生坦适用于NYHA功能Ⅲ、Ⅳ级的肺动脉高压患者，在中国注册的适应证包括NYHA功能Ⅲ、Ⅳ级的特发性肺动脉高压和硬皮病引起的肺动脉高压。但波生坦对先天性心脏病引起的肺动脉高压也有效，目前有多项研究表明，波生坦可改善先天病肺高压患者（主要为艾森门格综合征患者）的临床表现、运动耐量和血流动力学状态，波生坦在儿童患者中应用的资料尚有限。

5） 5型磷酸二酯酶抑制剂

西地那非（sildenafil）是一种选择性的5型磷酸二酯酶抑制剂，可抑制环磷鸟苷（cGMP）的分解，进而增强NO介导的血管扩张和抗增生作用。研究表明，西地那非可降低肺动脉压力，改善肺动脉高压患者的心功能和提高运动耐量，该药已被美国FDA批准用于治疗肺动脉高压，商品名为“REVATIO”。虽然国内还没有正式批准西地那非用于治疗肺动脉高压，但已有部分心血管中心正在使用西地那非治疗肺动脉高压，目前西地那非的用法建议按照国外推荐的剂量，即成人患者每次20mg口服， 每天三次；儿童患者每次0、5mg/kg，每天三次。西地那非的副反应包括鼻钮、鼻炎、头痛、腹泻、消化不良、肌痛、潮红、发热、胃炎等，极少数患者可引起视力障碍。西地那非适用于NYHA功能Ⅱ、Ⅲ级的肺动脉高压患者。

6） 联合用药

肺动脉高压的形成是一个多因素的病理生理过程，采用不同作用机制的药物联合应用进行干预治疗，可能是一种颇有吸引力的选择。联合用药时可选择两种作用机制不同的药物同时应用或序贯应用，联合用药后需要重新评价其有效性和不良反应。目前正在进行的联合用药的临床试验包括VISION（西地那非+伊洛前列素）， TRIUMPH（波生坦+曲前列素）， STEP（波生坦+伊洛前列素）， COMPASS 2（西地那非+波生坦）， PACES（伊前列醇+西地那非）以及BREATHE 2（伊前列醇+波生坦）。联合用药是否能给肺动脉高压患者带来更多的益处，目前“问题多于答案”。

（三） 球囊房隔造口术

多项实验研究及临床观察表明，房间隔缺损的存在对于重症肺动脉高压患者可能是有益的。尽管心房水平右向左分流的存在，可能使体循环血氧饱和度下降，但可以增加体循环血流量，从而改善体循环的灌注和氧供；此外心房水平右向左分流的存在，还可降低右心房和右心室的压力，从而减轻右心衰竭的症状和体征。

球囊房隔造口术对于肺动脉高压的治疗效果尚未完全肯定，目前主要应用于药物治疗无效的反复晕厥或顽固性右心衰竭的肺动脉高压患者，从而为肺移植作准备。球囊房隔造口术的风险较大，应在有经验的心血管中心进行，此外，对于终末期的肺动脉高压患者，由于球囊房隔造口术的死亡率较高，不主张进行球囊房隔造口术。

（四） 心肺移植

心肺联合移植术作为治疗终末期心肺疾患的一种有效方法已得到广泛认可，但心肺移植供者短缺，并且移植后可能出现某些严重的并发症，包括移植肺功能丧失（PG D）、心脏移植后血管内膜增殖性疾病（CAV）、移植后免疫排斥反应、感染等，目前心肺移植的成功率和长期生存率并不满意。

肺动脉高压患者心肺移植的指证为：NYHA功能Ⅲ～Ⅳ级，经现有治疗病情无改善的晚期肺动脉高压患者。艾森曼格综合征患者的自然病史明显不同于特发性肺动脉高压患者，大多数患者确诊后生存时间可达20年之久，因此，艾森曼格综合征患者的心肺移植可推迟多年。