混合性结缔组织病诊治指南

混合性结缔组织病（Mixed connective tissue disease,MCTD）是一种以系统性红斑狼疮(SLE)，系统性硬化(SSc)，多发性肌炎／皮肌炎(PM/DM)及类风湿关节炎(RA)等多种疾病的症状相重叠的临床综合征，其突出的特点是血清中有极高滴度的斑点型抗核抗体(ANA)和抗u1RNP抗体。

该病病因及发病机理尚不明确。MCTD是一种免疫功能紊乱的疾病，如抑制性Ｔ细胞缺陷，有自身抗体，高球蛋白血症，循环免疫复合物存在和组织中有淋巴细胞和浆细胞浸润等。关于MCTD是否为一种独立的结缔组织病，还是列为重叠综合征仍有争议。支持MCTD为一个独立的疾病的证据：本病虽具备多种结缔组织病的重叠症状，但按传统分类标准不能确诊为某一种特定的结缔组织病，且临床以手指雷诺征和腊肠肿最常见；MCTD有极高滴度的ANA和抗u1RNP抗体，而其他抗体滴度不高或阴性；与SLE相比，该病网状内皮系统清除免疫复合物的能力正常；患者免疫调节T细胞发育过程异常，与其他结缔组织病不同；该病血管的病理改变与SSc一样，均表现为广泛的血管内膜和（或）中层增殖性损害，导致大血管和许多脏器小血管狭窄；常有肺动脉高压伴轻度纤维化的增生性血管病变。但随诊发现，有些MCTD患者最终会转变成典型的SSc和SLE，故有人认为本病并非为一个独立性疾病。

MCTD发病年龄从4岁到80岁，大多数患者在30~40岁左右出现症状，平均年龄37岁。女性多见，约占80％。我国发病率不明，但并非少见。

临床表现

患者可表现出组成本疾病中的各个结缔组织病（SLE,SSc,PM/DM或RA）的任何临床症状。然而MCTD具有的多种临床表现并非同时出现，重叠的特征可以相继出现，不同的患者表现亦不尽相同。典型的临床表现是多关节炎，雷诺现象，手指肿胀或硬化，肺部炎性改变，肌病和肌无力，食管功能障碍，淋巴结肿大，脱发，颧部皮疹，浆膜炎等。

1、关节

几乎所有患者都有关节疼痛和发僵。60％的患者有症状明显的关节炎，其临床特点与RA相似，但通常无屈指肌腱关节炎，天鹅颈样畸形和尺侧偏斜。常易受累的关节为掌指关节。放射学检查缺乏严重的骨侵蚀性病变,但有些患者也可见关节边缘侵蚀和关节破坏。50~70％的患者类风湿因子（RF）阳性。

2、皮肤黏膜

大多数患者在病程中出现皮肤黏膜病变。雷诺现象伴手指肿胀、变粗，全手水肿有时是MCTD患者最常见和最早的表现。手指皮肤胀紧变厚，但不发生挛缩。有些患者的皮肤病变表现为狼疮样皮疹，尤其是颧部红斑和盘状红斑。约25％患者有脱发、指趾硬化，色素减退，光过敏，荨麻疹，面部和甲周毛细血管扩张。面部皮肤可有硬皮样改变，但真正硬皮病面容则少见。少数MCTD患者可有典型的皮肌炎皮肤改变，如紫红色眼睑，指、肘和膝关节处出现红斑。黏膜损害包括颊黏膜溃疡，干燥性复合性口生殖器溃疡和鼻中隔穿孔。前臂屈肌，手、足伸肌和跟腱可出现腱鞘周围及皮下结节。皮肤组织学无特征性改变，真皮层胶原成分增多，但很少有真正硬皮样改变。有些患者在表皮―真皮交界处有免疫球蛋白沉积。

3、肌肉病变

肌痛是MCTD常见的症状，但大多数患者没有明确的肌无力、肌电图异常或肌酶的改变。有明确炎性肌病的MCTD患者，有时伴高热,其在临床和组织学方面与PM相同，如肌酶升高，肌电图为典型炎性肌病改变，肌活检有肌纤维退化性变，血管周围和间质有浆细胞和淋巴细胞侵润。

4、心脏

20％的患者心电图不正常，最常见的改变是心律失常，右心室肥厚，右心房增大和室间传导损害。10~30％的患者出现心包炎，是心脏受累最常见的临床表现，心包填塞少见。早期检测有无肺动脉高压有利于早期治疗。超声多谱勒估测右室收缩压能检测到亚临床的肺动脉高压，下列６条标准中如果具备４条或更多，则可诊断肺动脉高压：⑴劳累性呼吸困难，⑵胸骨左缘收缩期的搏动，⑶肺动脉区第二心音增强，⑷胸片示肺动脉增宽，⑸心电图示右心室肥厚，⑹超声心动图示右室增大。传导紊乱包括束枝传导阻滞和全心阻滞。

5、肺脏

85％的MCTD患者有肺部受累的证据，但大多数患者没有症状。早期肺功能障碍，若不详细检查，则不易发现。症状有呼吸困难、胸痛及咳嗽。胸部放射线检查异常有间质性改变、胸膜渗出、肺浸润和胸膜增厚等。最具有鉴别意义的肺功能实验是一次呼吸CO的弥散功能。间质性肺部疾病通常呈进行性加重，有效容积和肺泡气体交换减少。肺出血也偶有报道。

6、肾脏

25％患者有肾脏损害。高滴度的抗u1RNP抗体对弥漫性肾小球肾炎的进展有相对保护作用。弥漫性肾小球肾炎和实质间质性病变很少发生，通常为膜性肾小球肾炎，有时也可引起肾病综合征，但大多数患者没有症状。有些患者出现肾血管性高血压危象，与硬皮病肾危象类似。长期肾脏病变可引起淀粉样变和肾功能不全。

7、胃肠道

胃肠道受累是有SSc表现的MCTD患者的主要特征。多数患者有食道功能障碍症状和食道压力改变，这与皮肤损伤的严重程度无关。主要表现为食道上部和下部括约肌压力降低，食道远端2/3蠕动减弱，出现进食后发噎和吞咽困难。MCTD的腹痛可能是由于肠道蠕动减少、浆膜炎、肠系膜血管炎、结肠穿孔或胰腺炎所致。其他胃肠道损害还有低张力、假性囊状扩张，吸收不良等。

8、神经系统

中枢神经系统病变并不是本病显着的临床特征。与SSc一样最常见的表现是三叉神经病。头痛是常见症状，多数患者可能是血管性头痛。有些患者头痛伴发热，有时伴肌痛，有些表现象病毒感染后遗症。这些患者中有些出现脑膜刺激征，脑脊液检查显示无菌性脑膜炎。无菌性脑膜炎也可能是一种对非甾类抗炎药（尤其是舒林酸和布洛芬）的高敏反应。其他神经系统受累包括癫痫样发作，器质性精神综合征，多发性周围神经病变，脑栓塞和脑出血等。

9、血管

中小血管内膜轻度增生和中层肥厚是本病特征性的血管病变，组织学改变与SSc所见相似。所有患者有SSc样的毛细血管显微镜下改变，73％患者可见“灌木丛型”的(bushy pattern)的形态。大多数患者有甲皱毛细血管襻的改变如毛细血管扩张，与SSc所见相同。甲皱毛细血管襻的SSc样改变是MCTD与SLE的特征性区别。抗内皮细胞抗体和血清VIII因子相关抗原水平的升高支持MCTD存在血管内皮细胞损伤。血管造影发现MCTD患者中等大小血管闭塞发病率较高。

10、血液系统

75％的患者有贫血。60％的患者Coombs试验阳性，但溶血性贫血并不常见。如在SLE所见，75％的患者有白细胞减少，以淋巴细胞系为主，这与疾病活动有关。血小板减少，血栓性血小板减少性紫癜，红细胞发育不全相对少见。大多数患者有高丙球蛋白血症，33％的IgG分子有抗u1 RNP特异性。

11、其他

患者可有干燥综合征，慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎）和持久的声音嘶哑。1/3患者有发热，全身淋巴结肿大，肝脾肿大。

诊断依据

目前国际上对该病尚无统一的诊断标准。1986年Sharp、Kasukawa和Segovia各自提出对该病的诊断标准，近年来经沈南等考核比较，结果认为以Sharp的诊断标准特异性较高。

1、肌炎（严重）。

2、肺部损害：①DLco＜70％；②b.肺动脉高压；③活检示肺血管增殖性损害。

3、雷诺现象或食道蠕动功能异常。

4、肿胀手或指端硬化。

5、抗ENA抗体滴度≥1:10000，且抗U1RNP抗体（＋），抗Sm抗体（－）。确诊条件需符合4项指标以上同时排除抗Sm抗体（＋）。然临床上即使符合Sharp诊断的病例在以后的随访中，有一部分病例转归成其他结缔组织病。

有学者提出根据患者兼有红斑狼疮、皮肌炎或多发性肌炎和硬皮病混杂症状，而难以确诊属哪一种疾病，其中突出的有雷诺现象、手或面肿胀、皮肤紧医学教 育网 原创张增厚弹性差但不硬变，手指呈腊肠样或硬化，伴关节痛或关节炎、肌炎、食道蠕动减弱，DLco＜70％，轻度或不累及肾，加之高效价抗nRNP抗体，一般可做出诊断。对该类病例需作定期随访，观察其转归亦至关重要。

容易误诊的疾病

1、系统性红斑狼疮：颧部蝶形红斑、肾脏累及多及程度重，抗dsDNA、抗Sm抗体阳性，LE细胞阳性率高，罕见灌木丛型甲皱毛细血管异常，手面罕见肿胀和手指硬化可与混合性结缔组织病鉴别。

2、硬皮病：本病皮肤硬化不仅局限于面、手部，臂、颈和躯干部亦可累及，ANA荧光核型除斑点外尚可见着丝点型，抗nRNP抗体阳性率低，且为低效价，对皮质类固醇的效应亦较差，可予鉴别。

3、皮肌炎或多发性肌炎：混合性结缔组织病尚具有皮肌炎外若干红斑狼疮和硬皮病特征，血清高阳性率和高效价抗nRNP抗体可予区别。

4、重叠综合征：此类病例症状需同时符合两种疾病以上的诊断标准，且无高效价的抗nRNP抗体。

治疗原则

皮质类固醇对手面肿胀、浆膜炎、肌炎、无菌性脑膜炎、早期间质性肺炎等有效，剂量为每日20～60mg，对合并心肌炎、严重肾血管病变患者需加用免疫抑制剂如硫唑嘌呤等，雷公藤制剂亦可应用。静脉点滴丹参和低分子右旋糖酐，或秋水仙碱可使皮肤软化，后者对肺动脉高压亦有效。非甾体类抗炎药物能使关节症状缓解，钙通道阻滞剂如硝苯吡啶等对雷诺现象有帮助，血管扩张剂如妥拉唑啉、菸酰胺等亦见效。注意保暖，防止受寒，勿过度劳累亦很重要。

预后

以往认为混合性结缔组织病累及肾脏和中枢神经系统少，对皮质类固醇疗效好，预后佳，但近发现有些病例并不如此，成人死亡率为4％～7％，死亡原因为肺动脉高压、肾功能不全、心肌炎、心肌梗塞、心力衰竭、脑栓塞和泛发性血管炎、结肠穿孔。

与妊娠的关系：妊娠的成功率显著下降，胎儿死亡率明显升高，有自发性流产和死产，妊娠时患者病情活动可加剧。发生在儿童的混合性结缔组织病病情较严重，中枢神经系统、心和肾累及较成人为多，关节炎亦常见，可有严重血小板低下。