狼疮性肾炎治疗欧洲方案

欧洲方案：low dose may be better?

由于对CYC长期毒副作用的担忧，国外学者相继提出一系列的美国NIH改良方案，如减少CYC的用药时间和剂量，并以相对安全的细胞毒药物（如硫唑嘌呤、霉酚酸脂等）取代CYC进行长期维持治疗，其中最著名的是欧洲比利时Houssiau教授组织的欧洲－狼疮肾炎试验（Euro－Lupus Nephritis Trial，ELNT；简称欧洲方案）。南京鼓楼医院风湿免疫科张华勇

欧洲方案是一项欧洲地区的多国多中心、前瞻性、随机对照临床试验，旨在比较高剂量CYC联合AZA和低剂量CYC联合AZA治疗LN的疗效和安全性。1996年9月至2000年9月，试验共入组增殖型LN患者90例，患者随机分为两组，一组接受静脉用高剂量CYC治疗（起始剂量为0.5g/msup2;～1.0g/msup2;，前六个月每月冲击一次，之后六个月每三个月冲击一次，共八次。若CYC静脉冲击2周后外周血白细胞未见明显降低，下次冲击剂量可增加250mg，否则维持原剂量，最高剂量不超过1500mg/次），另一组接受静脉用低剂量CYC治疗（剂量为500mg/次，每两周一次，共六次）。两组患者在末次CYC冲击之后二周，继以AZA治疗（2mg/kg/d），至少应用2年。

所有患者在治疗前三天每天接受一次甲强龙冲击治疗（750mg/d），以后改为口服糖皮质激素，起始剂量相当于泼尼松0.5mg/kg/d，4周后，每2周减少2.5mg，最低维持剂量为5mg/d～7.5mg/d，治疗时间至少维持30个月。

2002年8月，《Arthritis Rheumatism》发表了该临床试验随访（中位）41个月的结果，发现：高剂量CYC组和低剂量CYC组临床无效发生率分别为20%和16%，肾脏缓解的比例为54%和71%，肾脏复燃的比例为29%和27%，组间均无明显统计学差别；随访一年时，与治疗前相比，两组患者的血清肌酐、白蛋白、补体C3、24小时尿蛋白及疾病活动度评分均显著改善。安全性方面，低剂量组的严重感染发生率仅为高剂量组的1/2。该研究的初步结论认为，增殖型LN患者应用低剂量CYC（累积剂量3g）之后改用AZA维持缓解治疗与高剂量CYC治疗方案的临床疗效基本相当。

对于上述研究结果，研究者从入组人群方面给出了可能的解释。与美国NIH研究的入组人群相比，欧洲方案的入组患者病情较轻（仅有22％患者肾功能异常，28％患者表现为肾病综合症），患者中以白人居多，因此，低剂量短程CYC即可有效控制病情，抑制LN复发。

此后，研究者对85例患者（其余5例患者失访）进行了长期随访，以观察两种治疗方案对LN患者长期预后的影响。2004年12月，《Arthritis Rheumatism》发表了该临床试验随访（中位）73个月的结果。85例患者中，共18例患者（低剂量CYC组8例，高剂量组10例）发生永久性肾脏损害，归为远期肾脏预后不良。其中， ESRD4例（低剂量CYC组1例，高剂量组3例）、血清肌酐值翻倍8例（低剂量CYC组7例，高剂量组1例），血清肌酐值未翻倍的肾功能损害6例（低剂量CYC组0例，高剂量组6例）。总的预后不良发生率为21%（18/85），低剂量组为20%（8/41），高剂量组为23%（10/44）。

2010年1月刊的《Ann Rheum Dis》再次发表了有关欧洲方案患者十年随访的试验数据（Ann Rheum Dis 2010;69;61-64）。结果证实，在低剂量CYC组和高剂量CYC组中，患者的死亡（11% vs 4%）、持续性血清肌酐值翻倍（14% vs 11%）和ESRD发生率（5% vs 9%）均没有显著差异。在末次随访时，两组患者的平均肌酐值、24小时尿蛋白水平和损害分数也基本相当。

欧洲方案的最终试验数据表明，低剂量静脉用CYC+AZA维持缓解（欧洲狼疮方案）可以作为经典的高剂量CYC+糖皮质激素治疗方案（NIH方案）的一种替代治疗方案，其长期疗效与美国NIH方案相当。

综上所述，美国NIH方案虽可使多数的LN患者达到临床缓解（一般在50％～80％），但还有很多的LN患者对此治疗方案不敏感，长期维持治疗过程中，患者易于复发。此外，CYC长期应用存在诸多毒副作用，一定程度上限制了该方案在更广大LN人群中的应用。