你了解白质疏松吗？

1、临床表现

随着头部CT、MRI的广泛应用，得以检出皮质下白质损害。一般将缺乏诊断价值的CT、MRI融合性白质损害(white matter changes，WMCs)称为白质疏松(leukoaraiosis，LA)。Otto Binswanger在1894年首先提出WMCs与痴呆之间可能存在关联，Alzheimer在1902年再次提到Binswanger的病例，以后提出Binswanger脑病(BD)这一名词[1]。Marie首先将脑室周围和放射冠区域的融合性WMCs称为腔隙状态。这种腔隙状态与高血压强烈相关，与痴呆、帕金森综合征(PD)样步态紊乱、假性球麻痹相关，但不一定出现卒中样表现。现在多用BD命名，用以区分非卒中性脑室周围白质脑病和腔隙状态的卒中[1-3]。

老年人和痴呆患者常见LA，影像学可见分界不清、斑片状、弥漫性白质损害。头部CT检出的Alzheimer病(AD)患者WMCs可占30％，血管性痴呆(VD)患者可占70％，正常老年人占15％。头部MRI检出的WMCs比率更高。WMCs症状包括思维速度减慢、认知功能下降和痴呆，双侧锥体束征如强直、反射活跃、Babinski征阳性、轻瘫性步态，双侧锥体外系体征如运动缓慢、强直、齿轮现象、震颤，假性球麻痹体征如咬肌反射阳性、强哭、构音障碍、吞咽障碍，抑郁，卒中危险性升高相关[4，5]。DeGroot等[6]研究1077例随机老年人，发现脑室周围和皮质下WMCs均与神经心理测试相关，严重脑室周围WMCs人的精神运动性速度、全脑认知功能严重受损。与记忆作业相比，WMCs患者涉及认知过程速度的作业受损更严重。

2、神经病理

BD病理可见脑组织小动脉纤维素样和透明样变性，小动脉内膜下增厚，白质损伤。受累的皮质下血管和小梗死的动脉硬化和脱髓鞘，脑组织小胶质细胞激活，稀疏的白质区域可见成簇的巨噬细胞。常伴有腔隙梗死。皮质下U纤维不受累[1，2，7]。

Rosenberg等[7]研究基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)与BD的关系，发现BD患者的小胶质细胞/巨噬细胞标志物(PG-MI)阳性细胞以损伤的小动脉附近明显，白质中呈弥漫性分布。基质溶素-1(stromelysin-1)即基质金属蛋白酶3(MMP3)见于巨噬细胞，但不见于白质胶质增生。Vinters等[8]研究20例(68-92岁)缺血性血管性痴呆(IVD)患者的尸检材料，发现多发性缺血性脑损害可致进行性认知功能和记忆障碍，也可加重AD的神经心理损害。5例患者CNS可见囊性梗死，以腔隙梗死和微梗死最常见。11例可见远隔的海马损伤。多发性腔隙梗死常伴有严重的动脉硬化和小动脉硬化。1例患者可见明显的淀粉样脑血管病，也可见严重的AD改变。IVD与CNS内广泛性的缺血性小损害相关，其海马损伤的比率超过50％。

某些学者研究发现，附加的血管性疾病可加重轻型AD患者海马CA1区过磷酸化tau蛋白的蓄积，但可减轻严重AD患者(CA2/3、CA4区)双螺旋微丝(PHF)形成的程度。Esiri等研究24例老年脑血管病痴呆患者、19例非痴呆脑血管病患者、18例无痴呆和脑血管病的患者脑组织标本，发现微血管病与痴呆病史相关，主要表现为皮质下WMCs和微梗死。Snowdon等研究61例AD患者，与无腔隙梗死患者相比，发现位于基底节、丘脑和深部白质等部位腔隙脑梗死患者的认知功能较差，痴呆发病率较高，腔隙脑梗死患者的AD神经病理损害较少。很多家族性微血管病与卒中和痴呆相关，如常染色体显性遗传性脑出血合并淀粉样脑血管病-荷兰型(HCHWA-D)、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)的患者微血管病严重程度均与脑实质损害相关[8]。

3、神经影像学

LA的影像学改变，头部CT可见分界不清、斑片状、弥漫性白质低密度。头部MRI检出的比率则更高，可见相应的长T1、T2信号或等T1、长T2信号[4，5]。Sultzer 等[9]采用PET研究11例VD患者的每个脑叶的代谢率，发现皮质代谢率降低与皮质下WMCs的严重程度相关，但皮质下WMCs与皮质代谢率之间存在异质性。与无损害的患者相比，前部皮质下区域脑室周围WMCs患者平均全脑皮质代谢明显降低。与无损害患者相比，基底节或丘脑腔隙梗死患者额叶皮质的代谢率明显降低。神经行为积分、言语输出积分、焦虑/抑郁积分与WMCs的严重程度相关。Sultzer等提出VD患者的皮质代谢功能障碍与皮质下缺血性WMCs相关，额叶皮质代谢特别容易受到皮质下核团病理改变的影响。VD患者侧脑室前角周围WMCs作用最明显，此种损害的患者全脑皮质代谢较无损害者降低1/3。总的WMCs与颞叶低代谢相关，但以额叶WMCs与脑代谢降低的关系最为明显。单独检查时，基底节/丘脑部位的腔隙梗死患者可见同侧额叶皮质代谢明显降低。纹状体下前部PVH与同侧额叶皮质代谢降低相关[9]。Tzourio等[5]研究834例(63-75岁)老年人，发现WMCs与脑血流速度(CBF-V)强烈相关。可能高血压相关的小血管病导致CBF-V和脑血流降低，最后出现WMCs。

4、发病机制

白质损害的机制未明，一般认为LA的发病机制可能存在缺血损伤。

4、1 解剖生理

皮质下白质缺血主要是少突胶质细胞和髓鞘破坏。白质主要由神经纤维、轴突和胶质细胞组成，不含神经元胞体或突触[10]。白质的血供多源于脑表面软膜动脉的穿枝动脉，呈直角起自蛛网膜血管，穿过脑表面的垂直区域沿着有髓纤维进入白质区域。这些血管发出垂直的短枝供应白质，单一穿枝动脉的每一个短分枝形成圆柱形状的代谢单位。与侧脑室壁相邻的白质区域的血供源于室管膜下动脉的脉络膜动脉或纹状体动脉的终末分支。上述血管部分供应基底节、内囊、部分丘脑，这些血管长约15mm，流向源自软脑膜动脉的传入性穿支动脉，相互之间的吻合稀疏或缺如。DeReuck等提出，这种类型的血管形成导致血管周围的白质区域为动脉境界区域(或分水岭)，特别易受全身性或局灶性CBF降低的损害。动脉硬化为老年人和高血压患者白质血流降低的基础，其他因素包括老化相关的血管迂曲和延长。但van de Bergh、de Reuck等认为上述脑室源性血管为静脉而非动脉，提出脑室周围白质区域为“远端供血区”，这种情况因为缺乏吻合更易受到中度血流降低的损害。即便毛细血管前存在吻合，但一穿支动脉仅对一个代谢单位供血。大脑皮质紧邻的白质(宽3-4mm)即所谓的U纤维，同时由长穿支动脉和跨越白质、相邻皮质的短穿支动脉供血，这种供血方式可致U纤维不受损[1，3]。

一般认为皮质下结构与认知过程的速度和记忆功能相关。皮质下结构的白质可分为皮质下区域和脑室周围区域。皮质下区域由致密的短回路U纤维组成，而脑室周围区域则由很多长的联合纤维组成，将皮质下结构如纹状体与皮质联系起来。皮质下WMLs主要破坏由弓状U纤维组成的短的皮质-皮质联系，而U纤维的密度较高;脑室周围WMLs则破坏联系较远皮质区域的联系性长束。认知功能受累最重的是精神运动性速度，皮质下痴呆则主要是认知过程速度减慢[1，6]。

4、2 正常颅压脑积水与LA

Roman提出正常颅压脑积水的LA的的机制，第1，脑室中脑脊液的蓄积可致脑室周围脑实质间质压力升高，导致白质缺血。正常颅压脑积水病人行分流手术后，可见白质血流恢复正常，症状明显改善，LA严重程度也相应改善。第2，室管膜界限的改变。脑脊液漏出进入相邻的脑实质，可能是室管膜细胞结构改变的结果。穿支动脉的老化相关性改变和血脑屏障(BBB)的改变可妨碍过量间质液体的重吸收。脑水肿可先于LA出现，故一过性脑水肿可加重LA改变。头部CT所见的低密度改变可能是高血压或BBB改变的结果。BBB可发生渗漏，如全身性高血压患者毛细血管对蛋白质的通透性可能升高。一过性高血压也可致液体渗透和蛋白漏出。静脉回流障碍也可致间质白质水肿[3]。

4、3 基质金属蛋白酶与LA

Rosenberg等[7]提出MMPs可参与VD相关的白质损伤。MMPs为20种以上的细胞外基质降解中性蛋白酶的基因家族，可由星形细胞、内皮细胞、小胶质细胞和神经元分泌。脑缺血可致卒中24-48小时后MMP9升高，MMP2在发病后7天的创伤修复期和囊肿形成期升高。白明胶酶破坏基层的大分子，导致血脑屏障的蛋白水解破坏。MMP基因家族的另1个成员MMP3见于多发性硬化患者的巨噬细胞和AD患者的神经元，对细胞外基质具有高度的破坏性，与关节炎和乳腺组织退化相关。因此MMPs可参与髓鞘的崩解，导致白质损伤。

4、4 动物实验

Kurumatani等[11]夹闭成年蒙古沙土鼠的双侧颈动脉建立慢性脑组织低灌注模型，这种模型可见LA和侧脑室扩大。在脑组织低灌注2月后检测髓鞘碱性蛋白(MBP)、神经微丝H(NFH)、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)水平的变化，发现MBP、NFH降低，而GFAP升高。MBP的变化先于NFH出现。表明慢性低灌注状态下的白质改变主要是髓鞘的改变。

离体研究表明，脑白质的缺血性损伤是由非突触性细胞机制介导的，例如经钠离子-钙离子交换的逆转，导致钙离子进入轴突。Kumura等[12]研究猫全脑缺血120分钟后，皮质灰质、皮质下白质去极化相关的钙离子浓度，发现诱导缺血后，灰质的直接电流电位在数分钟内快速降低，稍后白质也可见类似变化。灰质中细胞外钙离子浓度快速降低，而白质细胞外的钙离子浓度在20-30分钟内先升高，然后逐渐缓慢降低，仅在血管闭塞60分钟后降至最低值。提出钙离子小量、延迟性跨膜变化与中央白质传导束的迟发性缺血性膜功能障碍相关。

5、治疗及展望

Vinters报道BD患者常见淀粉样脑血管病(CAA)改变，故有明显脑室周围WMCs的老年人不推荐使用抗血小板治疗，以免出血性卒中发病危险性的升高[13]。LA患者应用抗凝剂导致脑出血的危险性明显升高[1]。