类风湿关节炎

科技名词定义

类风湿关节炎Rheumatoid arthritis，RA是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫病。类风湿关节炎的病变特点为滑膜炎，以及由此造成的关节软骨和骨质破坏，最终导致关节畸形。

目录

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疾病简介

类风湿关节炎Rheumatoid arthritis，RA是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫病。类风湿关节炎的病变特点为滑膜炎，以及由此造成的关节软骨和骨质破坏，最终导致关节畸形。如果不经过正规治疗，约75％的患者在3年内出现残废。类风湿关节炎分布于世界各地，在不同人群中的患病率为0、18％~1、07％，其发病具有一定的种族差异，印地安人高于白种人，白种人高于亚洲黄种人。在我国的总患病人数逾500万。类风湿关节炎在各年龄中皆可发病，高峰年龄在30~50岁左右，一般女性发病多于男性。

疾病分类

常根据起病的缓急程度或发病时受累部位分类。根据起病缓急程度可分为隐匿性、亚急性和突发性起病三大类；根据发病时受累关节数可分为多关节、少关节、单关节及关节外表现起病。

发病原因

类风湿关节炎的发病原因尚不明确，一般认为与遗传、环境、感染等因素密切相关。

一、遗传因素

类风湿关节炎患者1级亲属中患病的风险较普通人群高1、5倍。孪生子研究结果显示，与类风湿关节炎相关的各种因素中，遗传因素占50％~60％。与类风湿关节炎发病相关的易感基因包括HLA-DR、PADI4和PTPN22等。

二、感染因素

某些病毒和细菌感染可能作为始动因子，启动携带易感基因的个体发生免疫反应，进而导致类风湿关节炎的发病。与类风湿关节炎发病相关的病原体包括EB病毒、细小病毒B19、流感病毒及结核分枝杆菌等。

三、性激素

类风湿关节炎发病率男女之比为1∶2～4，提示性激素可能参与发病。另外，女性类风湿关节炎患者在怀孕期内病情可减轻，分娩后1~3个月易复发，提示孕激素水平下降或雌-孕激素失调可能与类风湿关节炎的发病有关。

四、其他因素

吸烟、寒冷、外伤及精神刺激等因素可能与类风湿关节炎的发生有关。

发病机制

上述发病因素如何打破免疫耐受启动自身免疫过程尚不十分清楚，目前有关类风湿关节炎的发病机制主要有以下几种假说。

一、分子模拟

分子模拟假说认为，病原体的某些成分与自身抗原有相似的抗原表位，由此产生的针对病原体的免疫应答可能会对自身成分产生反应，从而导致自身组织损伤。

二、表位扩展

表位扩展是指T细胞或B细胞在免疫应答早期对个别表位的应答扩展到对其他表位的应答。类风湿关节炎发病的极早期阶段，体内可能仅检测到少数的抗体，随着自身免疫反应的进展，逐渐出现多种自身抗体。

三、模糊识别

研究发现，HLA和抗原的结合在结构特异性上并不严格。同一种抗原可被多个HLA表型识别，而同一种HLA分子可分别结合不同抗原，这种现象成为模糊识别。类风湿关节炎的发生可能通过T细胞受体以及HLA-DRB1之间的模糊识别，引起HLA-DR4/1或其他Ⅱ类HLA基因携带者发病。

病理

类风湿关节炎的主要病理改变为滑膜炎，表现为滑膜增生和炎性细胞浸润。类风湿关节炎的滑膜改变可分为炎症期、血管翳形成期和纤维化期。血管翳形成是类风湿关节炎滑膜的重要病理特征，在类风湿关节炎软骨和骨破坏过程中发挥重要作用。关节外表现的主要病理基础为血管炎。类风湿结节是其特征性表现，结节中心为类纤维素样坏死组织，周围有“栅状”排列的组织细胞，成纤维细胞及巨噬细胞等。

临床表现

类风湿关节炎的临床表现多样，多数为缓慢隐匿起病，少数急性起病，发作与缓解交替出现[1]。

一、关节表现

类风湿关节炎受累关节的症状表现对称性、持续性关节肿胀和疼痛，常伴有晨僵。受累关节以近端指间关节、掌指关节、腕、肘和足趾关节最为多见；同时，颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节也可受累。中、晚期的患者可出现手指的“天鹅颈”

二、关节外表现

1、类风湿结节：多见于关节突起部及经常受压处，无明显压痛，不易活动。类风湿结节也可发生在内脏，心包表面、心内膜、中枢神经系统、肺组织及巩膜等。

2、血管炎：可影响各类血管，以中、小动脉受累多见。可表现为指端坏疽、皮肤溃疡、外周神经病变、巩膜炎等。

3、心脏：心包炎、非特异性心瓣膜炎、心肌炎。

4、胸膜和肺：胸膜炎、肺间质纤维化、肺类风湿结节、肺动脉高压。

5、肾：膜性及系膜增生性肾小球肾炎、间质性肾炎、局灶性肾小球硬化、增殖性肾炎、IgA肾病及淀粉样变性等。

6、神经系统：感觉型周围神经病、混合型周围神经病，多发性单神经炎及嵌压性周围神经病。

7、造血系统：类风湿关节炎患者可出现正细胞正色素性贫血，疾病活动期血小板升高。

三、特殊类型的类风湿关节炎

1、老年类风湿关节炎：指在60岁以后发病的类风湿关节炎。与年轻发病的类风湿关节炎相比，老年类风湿关节炎多为急性发病，常伴全身症状如发热、体重下降和乏力等。部分患者可出现类似风湿性多肌痛样的临床表现。近端肢体关节，尤其是肩关节受累较突出，类风湿结节少见。病情活动度往往较高，晨僵更明显，类风湿因子RF)多为阴性。

2、 血清阴性类风湿关节炎：血清阴性类风湿关节炎指类风湿因子及抗瓜氨酸化蛋白抗体ACPA均为阴性的类风湿关节炎。骨侵蚀及关节外表现轻于血清阳性类风湿关节炎患者。对治疗反应好，预后良好。

3、 回纹型风湿症：又称反复型风湿症，该病多见于30至60岁之间，以关节红、肿、热、痛间歇发作为特征。间歇期无任何症状，发作无明确规律。该病反复发作，但不会发生明显关节损害，一部分病人可发展为典型的类风湿性关节炎。

3、 缓解性血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合症：亦称RS3PE，主要表现为对称性腕关节、屈肌腱鞘及手小关节的急性炎症，伴手背部可凹性水肿。类风湿因子呈持续阴性，且有发生肿瘤疾病的风险，对多种非甾体类抗炎药反应差，短期应用激素可迅速改善症状，但仍可留有后遗症，包括腕和手指的屈曲挛缩等。

4、Felty综合征：为血清阳性类风湿关节炎患者的系统并发症之一，病程多在10年以上，女性占2/3，常伴有高效价的类风湿因子。临床主要表现为类风湿关节炎、白细胞减少、贫血、血小板减少、淋巴结肿大、脾肿大，也会伴有发热、乏力、食欲减退、体重下降等全身表现。

5、成人斯蒂尔病：该病特点是以高热、一过性皮疹、关节炎为主要临床表现，伴有肝脾及淋巴结肿大，白细胞明显增高。实验室检查提示血清铁蛋白明显升高，抗核抗体、类风湿因子常阴性，若类风湿因子阳性，则提示可能发展为类风湿关节炎。

诊断鉴别

1、血常规：约30％的类风湿关节炎患者合并贫血，多为正细胞正色素性贫血。病情活动期血小板升高。少数情况下有白细胞降低，如Felty综合征。

2、急性时相反应物：大多数类风湿关节炎患者在活动期血沉增快及C-反应蛋白升高，病情缓解时可恢复正常。

2、自身抗体:

1、类风湿因子RF：75％~85％的患者血清类风湿因子阳性，并与病情和关节外表现相关。

2、抗瓜氨酸化蛋白抗体ACPA：抗瓜氨酸化蛋白抗体是一类针对含有瓜氨酸化表位的自身抗体的总称，对类风湿关节炎的诊断具有很高的敏感性和特异性，并与类风湿关节炎的病情和预后密切相关。各种抗瓜氨酸化蛋白抗体对类风湿关节炎的敏感性和特异性见表1。

3、滑液检查：类风湿关节炎患者的关节液一般呈炎性特点，白细胞总数可达10~10000×10/L，细胞分类以中性粒细胞为主。

4、影像学检查：

1、X线检查:早期X线表现为关节周围软组织肿胀及关节附近骨质疏松；随病情进展可出现关节面破坏、关节间隙狭窄、关节融合或脱位。

2、磁共振成像检查MRI：磁共振成像在显示关节病变方面优于X线片，近年已越来越多地应用到类风湿关节炎的诊断中。磁共振成像可显示关节炎性反应初期出现的滑膜增厚、骨髓水肿和轻度关节面侵蚀，有益于类风湿关节炎的早期诊断。

3、超声：高频超声能清晰显示关节腔、关节滑膜、滑囊、关节腔积液、关节软骨厚度及形态等，彩色多普勒血流显像CDFI)和彩色多普勒能量图CDE)能直观地检测关节组织内血流的分布，反映滑膜增生的情况，并具有很高的敏感性。超声检查还可以动态判断关节积液量的多少和距体表的距离，用以指导关节穿刺及治疗。

二、疾病诊断

迄今为止[2-4]，国际上已经先后制定了多个类风湿关节炎诊断和分类标准。目前临床广泛应用的是1987年美国风湿病协会制定的类风湿关节炎分类标准，为了更早期的诊断类风湿关节炎，2010年美国风湿病协会/欧洲抗风湿联盟制定了新的类风湿关节炎分类标准。2012年国内北京大学人民医院牵头全国12家医院共同参与提出了早期类风湿关节炎ERA的分类标准，较2010年美国风湿病协会/欧洲抗风湿联盟标准更简便实用。

1、 晨僵：关节及其周围的僵硬感，在获得最大改善前至少持续1小时病程≥6周)

2、 至少3个以上关节部位的关节炎：医生观察到至少3个以上关节区有14个关节区可能累及：双侧近端指间关节、掌指关节及腕、肘、膝、踝及跖趾关节)同时有软组织肿胀或积液不是单纯骨性肥大)病程≥6周)；

3、 手部关节的关节炎：腕、掌指或近端指间关节至少1处关节肿胀病程≥6周)；

4、 对称性关节炎：身体双侧相同关节区同时受累近端指间关节、掌指关节及跖趾关节受累时，不一定完全对称)病程≥6周)；

5、类风湿结节：医生观察到在关节伸侧、关节周围或骨突出部位的皮下结节；

6、 类风湿因子RF阳性：所用方法检测血清类风湿因子在正常人群中的阳性率小于5％；

7、放射学改变：在手和腕的后前位相有典型的类风湿关节炎放射学改变，须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨质疏松。

符合以上7项中4项或4项以上者可分类为类风湿关节炎。

22010年美国风湿病协会/欧洲抗风湿联盟分类标准：有至少一个关节具有明确的临床滑膜炎肿胀，用其他疾病不能得到更好解释的，可应用下列评分系统，评分在6分或以上者可以分类为类风湿关节炎。

A：受累关节：查体时发现的任何肿胀或触痛的关节，可通过滑膜炎的影像学证据证实。

1个大关节0分：大关节指的是肩关节，肘关节，髋关节，膝关节和踝关节

2~10大关节1分

1~3小关节有或没有大关节2分：小关节指的是掌指关节，近端指间关节，2~5跖趾关节，拇指指间关节和腕关节

4~10小关节有或没有大关节3分

超过10个关节至少一个小关节5分：在这一条中，至少一个受累关节必须是小关节；其他关节可以包括任何大的或额外的小关节的组合，如其他别处未特别列出的关节颞颌关节，肩峰锁骨关节，胸锁关节

B：血清学至少需要1项结果：

―类风湿因子和抗瓜氨酸化蛋白抗体阴性0分

―类风湿因子和抗瓜氨酸化蛋白抗体，至少有一项是低滴度阳性。2分

―类风湿因子和抗瓜氨酸化蛋白抗体，至少有一项高滴度阳性3分

C：急性期反应物至少需要1项结果：

―CRP和ESR均正常0分

― CRP或ESR异常1分

D：症状持续时间：

―6周0分

―≥6周1分

注：在A~D内，取病人符合条件的最高分。例如，患者有5个小关节和4个大关节受累，评分为3分。

32012年国内推出的早期类风湿关节炎分类标准

1、晨僵≥30分钟

2、多关节炎14个关节区中至少3个以上部位关节炎

3、手关节炎腕或掌指或近端指间关节至少1处关节炎

4、抗CCP抗体阳性

5、类风湿因子阳性

符合以上5项中3项或3项以上者可分类为类风湿关节炎。敏感性84、4％，特异性87、4％

三、鉴别诊断

在类风湿关节炎的诊断过程中，应注意与骨关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、银屑病关节炎和其他结缔组织病系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病等所致的关节炎相鉴别。

1、骨关节炎：发病年龄多在40岁以上，主要累及膝、脊柱等负重关节。活动时关节痛加重，可有关节肿胀、积液。手指骨关节炎常被误诊为类风湿关节炎，尤其在远端指间关节出现赫伯登Heberden结节和近端指关节出现布夏尔Bouchard结节时易被视为滑膜炎。骨关节炎患者血沉、C-反应蛋白多正常，类风湿因子阴性或低滴度阳性。X线示关节间隙狭窄、关节边缘呈唇样增生或骨疣形成。

2、痛风：慢性痛风性关节炎时与类风湿关节炎相似，痛风性关节炎多见于中老年男性，常呈反复发作，好发部位为单侧第一跖趾关节或跗关节，也可侵犯膝、踝、肘、腕及手关节，急性发作时通常血尿酸水平增高，慢性痛风性关节炎可在关节和耳廓等部位出现痛风石。

3、银屑病关节炎：银屑病关节炎以手指或足趾远端关节受累为主，也可出现关节畸形，但类风湿因子阴性，且伴有银屑病的皮肤或指甲病变。

4、强直性脊柱炎：本病主要侵犯脊柱，但周围关节也可受累，特别是以膝、踝、髋关节为首发症状者，需与类风湿关节炎相鉴别。该病有以下特点：青年男性多见；主要侵犯骶髂关节及脊柱，外周关节受累多以下肢不对称关节受累为主，常有肌腱端炎；90％~95％患者HLA-B27阳性；类风湿因子阴性；骶髂关节及脊柱的X线改变有助于诊断。

5、结缔组织病所致的关节炎：干燥综合征、系统性红斑狼疮均可有关节症状，且部分患者类风湿因子阳性，但它们都有相应的特征性临床表现和自身抗体。

6、其他对不典型的以单个或少关节起病的类风湿关节炎要与感染性关节炎包括结核感染、反应性关节炎和风湿热相鉴别。

疾病治疗

类风湿关节炎治疗的目的在于控制病情，改善关节功能和预后。应强调早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则。治疗方法包括一般治疗、药物治疗和外科手术和其他治疗等。

一般治疗

强调患者教育及整体和规范治疗的理念。适当的休息、理疗、体疗、外用药、正确的关节活动和肌肉锻炼等对于缓解症状、改善关节功能具有重要作用。

二、药物治疗

1、非甾类抗炎药NSAIDs)：这类药物主要通过抑制环氧合酶COX)活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热及减轻关节肿胀的作用，是临床最常用的类风湿关节炎治疗药物。非甾类抗炎药对缓解患者的关节肿痛，改善全身症状有重要作用。其主要不良反应包括胃肠道症状、肝和肾功能损害以及可能增加的心血管不良事件。

根据现有的循证医学证据和专家共识，非甾类抗炎药使用中应注意以下几点：

1、注重非甾类抗炎药的种类、剂量和剂型的个体化；

2、尽可能用最低有效量、短疗程；

3、一般先选用一种非甾类抗炎药。应用数日至1周无明显疗效时应加到足量。如仍然无效则再换用另一种制剂，避免同时服用2种或2种以上非甾类抗炎药；

4、对有消化性溃疡病史者，宜用选择性环氧合酶-2抑制剂或其他非甾类抗炎药加质子泵抑制剂；

5、老年人可选用半衰期短或较小剂量的非甾类抗炎药；

6、心血管高危人群应谨慎选用非甾类抗炎药，如需使用，可选择非选择性环氧化酶抑制剂类非甾类抗炎药；

7、注意定期监测血常规和肝肾功能。

2、改善病情抗风湿药DMARDs)：该类药物较非甾类抗炎药发挥作用慢，大约需1～6个月，故又称慢作用抗风湿药SAARDs)这些药物可延缓或控制病情的进展。常用于治疗类风湿关节炎的改善病情抗风湿药包括如下几种。

1、甲氨蝶呤Methotrexate，MTX)：口服、肌肉注射或静脉注射均有效，每周给药1次。必要时可与其他改善病情抗风湿药联用。常用剂量为7、5～20 mg/周。常见的不良反应有恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹及肝损害，少数出现骨髓抑制。偶见肺间质病变。服药期间应适当补充叶酸，定期查血常规和肝功能。

2、来氟米特Leflunomide,LEF)：剂量为10～20 mg/d，口服。主要用于病情重及有预后不良因素的患者。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和白细胞下降等。因有致畸作用，故孕妇禁服。服药期间应定期查血常规和肝功能。

3、柳氮磺吡啶Salicylazosulfapyriding，SASP)：可单用于病程较短及轻症类风湿关节炎，或与其他改善病情抗风湿药联合治疗病程较长和中度及重症患者。一般服用4～8周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应。可每次口服250~500 mg开始，每日3次，之后渐增至750 mg，每日3次。如疗效不明显可增至每日3 g。主要不良反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、转氨酶增高，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者慎用。服药期间应定期查血常规和肝功能、肾功能。

4、羟氯喹hydroxychloroquine，HCQ：可单用于病程较短、病情较轻的患者。对于重症或有预后不良因素者应与其他改善病情抗风湿药合用。该药起效缓慢，服用后2~3个月见效。用法为羟氯喹200mg,每天2次。用药前和治疗期间应每年检查1次眼底，以监测该药可能导致的视网膜损害。

临床上对于类风湿关节炎患者应强调早期应用改善病情抗风湿药。病情较重、有多关节受累、伴有关节外表现或早期出现关节破坏等预后不良因素者应考虑2种或2种以上改善病情抗风湿药的联合应用。主要联合用药方法包括甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹及柳氮磺吡啶中任意2种或3种联合。应根据患者的病情及个体情况选择不同的联合用药方法。

3、生物制剂：是目前积极有效控制炎症的主要药物，减少骨破坏，减少激素的用量和骨质疏松。治疗类风湿关节炎的生物制剂主要包括肿瘤坏死因子TNF) -α拮抗剂、白细胞介素IL)-l和IL-6拮抗剂、抗CD20单抗以及T细胞共刺激信号抑制剂等。

1、肿瘤坏死因子-α拮抗剂：该类制剂主要包括依那西普etanercept)、英夫利西单抗infliximab)和阿达木单抗adalimumab)。与传统的改善病情抗风湿药相比，肿瘤坏死因子-α拮抗剂的主要特点是起效快、抑制骨破坏的作用明显、患者总体耐受性好。这类制剂可有注射部位反应或输液反应，可能有增加感染和肿瘤的风险，偶有药物诱导的狼疮样综合征以及脱髓鞘病变等。用药前应进行结核筛查，除外活动性感染和肿瘤。

2、白介素-6拮抗剂tocilizumab)：主要用于中重度类风湿关节炎，对肿瘤坏死因子-α拮抗剂反应欠佳的患者可能有效。常见的不良反应是感染、胃肠道症状、皮疹和头痛等。

3、白介素-1拮抗剂：阿那白滞素anakinra)是目前唯一被批准用于治疗类风湿关节炎的IL-1拮抗剂。其主要不良反应是与剂量相关的注射部位反应及可能增加感染概率等。

4、抗CD20单抗：利妥昔单抗rituximab)主要用于肿瘤坏死因子-α拮抗剂疗效欠佳的活动性类风湿关节炎。常见的不良反应是输液反应，静脉给予糖皮质激素可将输液反应的发生率和严重度降低。其他不良反应包括高血压、皮疹、瘙痒、发热、恶心、关节痛等，可能增加感染概率。

5、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4-免疫球蛋白CTLA4-Ig:阿巴西普abatacept)用于治疗病情较重或肿瘤坏死因子-α拮抗剂反应欠佳的患者。主要的不良反应是头痛和恶心，可能增加感染和肿瘤的发生率。

4、糖皮质激素：糖皮质激素能迅速改善关节肿痛和全身症状。在重症类风湿关节炎伴有心、肺或神经系统等受累的患者，可给予短效激素，其剂量依病情严重程度而定。针对关节病变，如需使用，通常为小剂量激素泼尼松≤7、5mg/d)仅适用于少数类风湿关节炎患者。

激素可用于以下几种情况：

1、伴有血管炎等关节外表现的重症类风湿关节炎。

2、不能耐受非甾类抗炎药的类风湿关节炎患者作为“桥梁”治疗。

3、其他治疗方法效果不佳的类风湿关节炎患者。

4、伴局部激素治疗指征如关节腔内注射。激素治疗类风湿关节炎的原则是小剂量、短疗程。使用激素必须同时应用改善病情抗风湿药。在激素治疗过程中，应补充钙剂和维生素D。关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，但过频的关节腔穿刺可能增加感染风险，并可发生类固醇晶体性关节炎。

5、 植物药制剂

1、雷公藤：对缓解关节肿痛有效，是否减缓关节破坏尚乏研究。一般给予雷公藤多苷30～60 mg/d，分3次饭后服用。主要不良反应是性腺抑制，一般不用于生育期患者。其他不良反应包括皮疹、色素沉着、指甲变软、脱发、头痛、纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、骨髓抑制、肝酶升高和血肌酐升高等。

2、白芍总苷：常用剂量为600mg，每日2～3次。其不良反应较少，主要有腹痛、腹泻、纳差等。

6、外科治疗：类风湿关节炎患者经过积极内科正规治疗，病情仍不能控制，为纠正畸形，改善生活质量可考虑手术治疗。但手术并不能根治类风湿关节炎，故术后仍需药物治疗。常用的手术主要有滑膜切除术、人工关节置换术、关节融合术以及软组织修复术。

7、 其他治疗：对于少数经规范用药疗效欠佳，血清中有高滴度自身抗体、免疫球蛋白明显增高者可考虑免疫净化，如血浆置换或免疫吸附等治疗。但临床上应强调严格掌握适应证以及联用改善病情抗风湿药等治疗原则。

疾病预后

类风湿关节炎患者的预后与病程长短、病情程度及治疗有关。对具有多关节受累、关节外表现重、血清中有高滴度自身抗体和HLA-DRI/DR4阳性，以及早期出现骨破坏的患者应给予积极的治疗。大多数类风湿关节炎患者经规范内科治疗可以临床缓解。

疾病预防

类风湿关节炎无有效的预防方法，重在早期诊断早期治疗，以免延误病情。一旦诊断了类风湿关节炎，应减少或避免加重因素。

疾病护理

类风湿关节炎患者应戒烟、避免受凉，要适当的锻炼，最大程度的改善和保存受累关节的功能，降低残疾的发生。用药过程中要密切监测病情变化，定期复查血常规、肝肾功能。