ToGA如何试验中国胃癌

随着胃癌分子生物学研究的不断深入，分子靶向治疗成为胃癌综合治疗的重点和热点。其中ToGA研究是第一个使用曲妥珠单抗治疗不能手术的局部晚期、复发和/或转移期Her-2阳性胃癌患者的多中心随机III期临床研究。该研究从3807例进展期食管胃结合部腺癌和胃腺癌患者中筛选入组594例Her-2阳性患者，随机接受曲妥珠单抗联合5-FU/卡培他滨+顺铂(CDDP)或单纯化疗治疗。

结果显示，曲妥珠单抗联合化疗组中位OS显著延长(13.8 vs. 11.1月，P=0.0048，HR 0.74，95％ CI 0.60～0.91)，客观有效率也显著增加(47.3％ vs. 34.5％，P=0.0017)。在亚组分析显示，对于Her-2表达IHC2+/FISH+或IHC3+的患者，曲妥珠单抗的治疗可使中位OS进一步延长，与对照组相比分别为16.0个月与11.8个月(HR=0.65);

基于此项研究结果，曲妥珠单抗成为NCCN指南推荐用于晚期胃癌的第一个靶向药物，并且被美国FDA和欧盟委员会批准用于初治的Her-2阳性转移性胃癌和胃食管交界癌患者。我国胃癌的发病和死亡率居高不下，曲妥珠单抗的应用颇受瞩目，在中国胃癌患者中的应用情况如何?本文就我中心参加ToGA研究的病例进行初步分析。

由于曲妥珠单抗的应用是基于Her-2基因的过表达，因此Her-2检测是应用的重要因素。常规检测方法包括免疫组化(IHC)法测定蛋白水平表达和荧光原位杂交(FISH)测定基因扩增。在ToGA研究中共有3280例患者获得了Her-2的检测结果，阳性率为22.1％，其中使用IHC和FISH对Her-2阳性判断一致率为87.2％。

该研究中中国患者Her-2阳性率为23％，与欧美国家相似。但值得注意的是ToGA研究中Her-2阳性判断为IHC3+或FISH+，而亚组分析显示对于IHC3+以及IHC2+/FISH+的患者可从曲妥珠单抗中获益更多。因此目前对于IHC+/FISH+-及IHC2+/ISH-的患者不推荐使用曲妥珠单抗。我中心共筛选106例晚期胃癌患者，其中101例有Her-2结果回报。HER-2阳性率为14.9％(15/101)。经IHC法检测HER-2阳性表达(IHC3+)10例，经FISH法判断HER-2阳性13例，两种方法均为阳性的共8例，一致性66.5％。

在临床工作中由于胃癌肿瘤异质性常见、胃镜活检标本量小及胃癌腺腔形成等原因导致Her-2检测较为困难，因此需在有资质的实验室进行标准化流程检测。肿瘤部位和病理类型与Her-2阳性率也存在相关性。ToGA研究结果显示胃食管连接部腺癌Her-2阳性率(33.2％)显著高于其他部位胃癌(20.9％)，P0.001。但在我中心胃癌患者检测结果显示在胃食管连接部癌、近端胃癌、胃体癌、胃窦癌和全胃癌中的Her-2阳性率分别为15.4％、 11.1％、13.3％、24.0％和0，差异并无统计学意义(P=0.726)。

病理类型中Lauren分型肠型胃癌Her-2阳性率显著高于弥漫型和混合型，分别为33.2％、6.1％、20.4％，P0.001。这种Lauren分型不同于我国常规进行的WHO分型，是按照细胞形态和组织化学分为类似肠上皮的肠型胃癌和呈弥漫性扩散的弥漫性胃癌，两者不仅形态和组织化学所见不同，而且预后也有明显差别，肠型胃癌预后明显好于弥漫型。

同时ToGA研究也发现曲妥珠单抗联合化疗治疗肠型胃癌的总生存期最长，疗效最好，而弥漫型胃癌疗效最差。但由于我国目前不使用Lauren分型，我中心按WHO分型分析胃癌病理类型与Her-2阳性率的相关性，结果显示Her-2阳性率在低分化腺癌(印戒细胞癌、粘液腺癌)中为57.1％，高于中分化腺癌的29.9％和高分化腺癌的13.0％，但差异无统计学意义(P=0.110)。Lauren分型除了与Her-2阳性率相关，还与抗肿瘤药物的相关基因表达有关，与某些化疗药物疗效相关，因此在临床工作中还需更多关注。

晚期胃癌患者一般生活质量较差，因此ToGA研究在关注生存获益的同时，还更多的关注了患者的生活质量。评估显示，在584例随机化患者中，563例完成了EORTC QLQ-C30量表和QLQ-ST022生活质量评估。结果显示患者依从性良好，试验组和对照组总体生活质量评分在接受药物治疗后均有所提高，并在前13周化疗过程中保持稳定。

功能评分在两组也保持稳定。因此认为曲妥珠单抗使晚期胃癌患者生存获益的同时不增加药物毒性反应。并且不同于既往的治疗模式，ToGA研究试验组患者接受6周期XP/CP联合曲妥珠单抗治疗后就停止化疗，换用单药曲妥珠单抗维持治疗直至肿瘤进展。在靶向药物维持治疗期间，由于没有化疗药物副作用的影响，患者生活质量得到进一步改善。

ToGA研究结果显示，曲妥珠单抗无论在有效率、FPS还是OS方面均使患者显著获益。并且使晚期胃癌患者较差的一般状况得到明显改善，生活质量得到提高。在这样令人鼓舞的结果的背后，我们需要更多关注结果产生的原因，寻找使患者获益的主要因素。

这需要回顾既往晚期胃癌的治疗：往往是一个治疗方案一直使用到无效或患者不能耐受，并且虽然在不同化疗方案的更改或新的化疗药加入中，可以看到有效率的提高，但是PFS和OS的提高却极为有限。ToGA研究中，除了加入新的靶向药物曲妥珠单抗外还引入了新的治疗模式维持治疗。

分析我中心入组15例患者，其中9例接受XP联合曲妥珠单抗方案治疗，有效率50％。中位OS为17.7个月。一线治疗的中位PFS为10.37个月，明显长于曲妥珠单抗联合化疗的治疗时间(4.5个月)。因此考虑患者的生存获益除了来自三药联合治疗也不除外靶向药物的维持治疗。但是这样的推论还需进今后更多的前瞻性临床试验证实。

此外，晚期胃癌化疗可选择化疗药物较多，目前尚无确定一线治疗方案。一般说来，三药联合的化疗方案属于较为强烈的化疗方案;而单药或两药联合的化疗属于非强烈的方案。Meta分析表明，三药联合的生存优势明显，但毒副作用较大。

ToGA研究中，应用CF/XP方案与曲妥珠单抗联合治疗。在临床实践中，选择与曲妥珠单抗联合的化疗方案不必拘泥于此，而是需要同时考虑个体患者的身体状况、经济状况，又要考虑所选方案的有效率、毒性的种类和程度，权衡疗效和毒性的利弊。做到个体化治疗。

综上所述，ToGA试验是第一个使晚期胃癌患者生活质量提高，且生存期超过1年的临床试验，体现了个体化治疗的优势，在胃癌靶向治疗中具有里程碑意义。但是由于分子靶向药物的作用特点与传统的细胞毒类药物不同，充分认识分子靶向药物的特点，明辨目前分子靶向药物治疗胃癌中的热点问题。

特别是对“化疗起效后靶向药物维持治疗”以及“联合治疗进展后继续应用靶向药物治疗”等新观念的认识，还需要更多的医务工作者投入精力和不断进行前瞻性临床试验以证实。