原发性肝癌规范化诊治专家共识

原发性肝癌是一种恶性程度高、浸润和转移性强的癌症，治疗首选手术。然而，多数患者就诊时已是中晚期，只能接受介入、消融、放疗、化疗等非手术治疗。以索拉非尼为代表的分子靶向药物的出现，为这类患者提供了新选择。目前我国在肝癌诊治方面仍缺乏规范化的指导，由全国多学科专家共同参与编写的《原发性肝癌规范化诊治专家共识》应运而生。

1 、 前言

原发性肝癌(PLC，以下简称肝癌)是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，已超过62.6万/年，居于恶性肿瘤的第5位;死亡接近60万/年，位居肿瘤相关死亡的第3位。肝癌在我国高发，目前，我国发病人数约占全球的55％;在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。因此，肝癌严重威胁我国人民健康和生命。

为了推动我国临床肿瘤学事业的发展，提高肝癌多学科规范化综合治疗和研究水平，积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据，制订符合我国国情的肝癌临床实践指南，中国抗癌协会肝癌专业委员会(CSLC)、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同发起，组织多学科专家参与，制订了本《原发性肝癌规范化诊治专家共识》。

2007年11月10日、2008年4月5日和8月30日，先后在上海召开了三次专家共识研讨会。会议由叶胜龙教授和秦叔逵教授共同主持，吴孟超院士、汤钊猷院士、孙燕院士和管忠震教授亲临指导，国内肝癌诊治领域的60多位著名专家出席会议。

会上，专家们系统地复习了当前肝癌的国际指南与共识，讨论了肝癌的诊断、手术治疗(肝切除与肝移植)、介入治疗、局部消融治疗(主要包括射频消融、微波消融和高强度聚焦超声治疗)、放射治疗、生物治疗、分子靶向治疗、系统化疗以及中医药治疗等一系列问题。各位专家认真准备、积极参与，基于尊重循证医学证据的原则，与国际上的诊治理念接轨，特别是针对我国肝癌诊治的现状和发展，大家各抒己见、集思广益，提出了许多良好的建议。

会后，由部分专家执笔，广泛征求意见，反复多次修改，最终形成了《原发性肝癌规范化诊治专家共识》。

2 、 对国际肝细胞癌诊疗指南与共识的评价

由于肝癌中大多数是肝细胞癌(HCC)，临床处理涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多学科，因此对于肝癌规范化诊治需要多学科专家共同讨论制订，以便为患者在确诊后选择最适合的首选治疗和综合治疗措施。

目前国际上已有可供借鉴和参考的肝癌治疗指南，主要包括：①美国国立综合癌症网络(NCCN)肝癌临床实践指南;②美国肝病研究学会(AASLD)HCC临床治疗指南;③英国胃肠病学会(BSG)治疗指南;④美国外科学院(ACS)制定的共识。

肝细胞癌的分期

对于HCC的分期，在AASLD、ACS和NCCN的指南中并不统一，侧重点也不尽相同。

NCCN采用的TNM分期方式在国际上最为规范，但被认可程度却较低，原因在于：①对于HCC的治疗和预后至关重要的血管侵犯，在治疗前(特别是手术前)难以准确判断;②治疗HCC非常强调肝功能代偿，而TNM分期并没有说明患者肝功能状况;③各版TNM分期的变化较大，难以比较和评价。

AASLD采用的是巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期与治疗策略，比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况，并且具有循证医学高级别证据的支持，目前全球范围比较公认而广泛采用。

肝细胞癌的监测和筛查

上述四项国际指南都十分强调肝细胞癌的早期筛查和早期监测，均以循证医学证据作为依据，可信度较高。对筛查指标的看法比较一致，主要包括血清甲胎蛋白(AFP)和肝脏超声检查两项。

对于≥35岁的男性、具有乙肝病毒(HBV)和(或)丙肝病毒(HCV)感染、嗜酒的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。对AFP400 μg/L而超声检查未发现肝脏占位者，应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤;如能排除，应进行CT和(或)磁共振成像(MRI)等检查。

如AFP出现升高但并未达到诊断水平，除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外，还应密切追踪AFP的动态变化，将超声检查间隔缩短至1～2个月，需要时进行CT和(或)MRI检查。若高度怀疑肝癌，则建议进行数字减影血管造影(DSA)肝动脉碘油造影检查。

肝细胞癌的诊断

HCC的诊断标准包括病理学诊断标准和临床诊断标准。诊断方法包括血清肿瘤标志物AFP检测、影像学检查(包括超声、CT、MRI和DSA等)以及病理组织学检查(主要是肝组织活检)。

BSG指南提出，对于有肝硬化的患者，首先应确定肝硬化的存在，随后以占位大小2 cm为界限开始诊断流程;而对于非肝硬化患者，则以AFP水平来引导诊断的流程。

在国际上,目前应用AASLD的诊断流程较多，以占位1 cm、1～2 cm和2 cm，对肿物和诊断流程进行区分，着重强调早期诊断。

肝细胞癌的治疗

ACS的共识指出，HCC的治疗目标包括：

①治愈，

②局部控制肿瘤，为移植作准备，

③局部控制肿瘤，开展姑息治疗。提高生活质量也是重要的治疗目标之一。治疗方法大致包括手术治疗(肝切除术、肝移植和姑息治疗手术)、非手术治疗(局部治疗、动脉化疗栓塞、化疗、放疗、生物治疗和分子靶向治疗)以及其他治疗方法(包括参加临床研究)。

NCCN强调，在遵循循证医学的基础上与时俱进，其2008版治疗指南已引入了近两年来肝癌治疗领域的突破性进展，即将分子靶向治疗药物索拉非尼列为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗选择之一。

3、 原发性肝癌的诊断肝癌的早期诊断

肝癌的早期诊断

原发性肝癌(PLC，以下简称肝癌)的早期诊断至关重要。从20世纪70～80年代起，由于血清甲胎蛋白(AFP)、实时超声显像和CT的逐步普及和广泛应用，大大促进了肝癌的早期诊断。由于早期诊断率明显提高，手术切除率随之提高，预后亦获得明显改善，肝癌的诊断，尤其是早期诊断，是临床诊疗和预后的关键。

就早期诊断而言，对于患者的肝病背景应予充分重视。我国95％的肝癌患者具有乙肝病毒(HBV)感染的背景，10％有丙肝病毒(HCV)感染背景，还有部分患者HBV和HCV重叠感染。

对下列危险人群应特别加以关注：中老年男性中HBV载量高者、HCV感染者、HBV和HCV重叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病者以及有肝癌家族史者。此类人群在35～40岁后，每6个月应定期进行筛查(包括血清AFP检测和肝脏超声检查);当出现AFP升高或肝区“占位性病变”时，应立即进入诊断流程，严密观察，力争早期作出诊断。

肝癌的实验室诊断方法

目前，在我国肝癌的定性诊断仍以检测血清AFP为主，应高度重视：

1、在我国，60％以上肝癌病例的血清AFP400 μg/L;

2、目前还没有其他肿瘤标志物的特异性可与AFP相媲美;

3、AFP检测较少依赖影像学设备和新技术。

肝癌的影像学诊断方法

近年来，医学影像学检查手段的进步明显，为临床上肝癌的“四定”(定位、定性、定量、定期)和制定治疗方案提供了可靠的依据。

超声检查

超声检查为非侵入性检查，对人体组织无任何不良影响，其操作简单、直观准确、费用低廉、方便无创、广泛普及，可用于肝癌的普查和治疗后随访。

实时超声造影对于小肝癌的鉴别诊断具有重要的临床价值，常用于肝癌的早期发现和诊断，对于肝癌与肝囊肿和肝血管瘤的鉴别诊断较有参考价值，而术中超声直接在开腹后的肝脏表面探查，避免了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术前CT、超声检查皆未发现的肝内小病灶。但是，超声检查容易受到检查者经验、手法和细致程度的影响。

多层螺旋 CT

CT的分辨率远远高于超声，图像清晰而稳定，能全面客观地反映肝癌的特性，用于肝癌常规诊断检查和治疗后的随访检查。

CT有以下方面的优势：CT增强扫描可清楚地显示肝癌的大小、数目、形态、部位、边界、肿瘤血供丰富程度，以及与肝内管道的关系;对门静脉、肝静脉和下腔静脉是否有癌栓，肝门和腹腔淋巴结是否有转移，肝癌是否侵犯邻近组织器官都有重要的诊断价值;还可通过显示肝脏的外形、脾脏的大小以及有无腹水来判断肝硬化的轻重，因此CT已经成为肝癌诊断的重要常规手段。特别是CT动态增强扫描可以显著提高小肝癌的检出率;肝动脉碘油栓塞3～4周后进行CT扫描也能有效发现小肝癌病灶。

磁共振成像（ MRI ）

MRI具有很高的组织分辨率和多参数、多方位成像等特点，而且无辐射影响，因此MRI是继CT之后的又一高效而无创伤性的肝癌检查诊断方法。

应用肝脏特异性MRI造影剂能够提高小肝癌检出率，对肝癌与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等的鉴别亦有较大帮助;另外，对于肝癌患者肝动脉化疗栓塞(TACE)疗效的跟踪观察，MRI较CT有更高的临床价值，对肝内小病灶的检出、血管的情况以及肿瘤内结构及其坏死状况等的显示有独到之处，可以作为CT检查的重要补充。

正电子发射计算机断层扫描（ PET ） -CT

PET-CT是将PET与CT融为一体而成的功能分子影像成像系统，既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，并且同时全身扫描可以了解整体状况和评估转移情况，达到早期发现病灶的目的，同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。

选择性肝动脉造影

选择性肝动脉造影是侵入性检查，同时进行化疗和碘油栓塞还具有治疗作用，可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况，选择性肝动脉造影适用于其他检查后仍未能确诊的患者。

肝细胞癌 “ 五大型六亚型 ” ：

1、弥漫型，小癌结节弥漫分布全肝;

2、巨块型，瘤体直径大于10 cm;

3、块状型，瘤体直径在5～10 cm之间，根据肿块数量和形态，又分为单块型、融合块状型、多块状型;

4、结节型，瘤体直径在3～5 cm之间，根据结节数量和形态，又可分为单结节型、融合结节型、多结节型;

5、小癌型：瘤体直径小于3 cm。

Edmondson-Steiner 分级法 ：

Ⅰ级：癌细胞呈高分化状态，核/质比接近正常;

Ⅱ级：癌细胞中度分化，但核/质 比增加，核染色更深;

Ⅲ级：癌细胞分化较差，核/质比更高，核异质明显，核分裂多见;

Ⅳ级：癌细胞分化最差，胞质少，核染色质浓染，细胞形状极不规则，排列松散。

肝癌的病理诊断

病理学检查是诊断原发性肝癌的金标准，但仍需特别重视结合临床。肝癌病理组织学主要分为肝细胞癌(HCC)、肝内胆管细胞癌(ICC)和混合性肝癌三种类型。纤维板层癌是HCC的一种特殊类型，常见于青少年，多不伴肝硬化，生长缓慢，预后较好。

鉴于HCC与ICC在发病机制、生物学特性、临床表现、治疗方法和预后等方面有所不同，应注意鉴别，分别制定相应的诊疗规范。

主要诊断依据如下：

1、HCC以梁索状排列多见，癌细胞呈多边形，细胞质嗜酸性，细胞核圆形，梁索间衬覆血窦，但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，如常见的假腺管结构等，需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色：肝细胞抗原(Hep Par1)示细胞质阳性，多克隆性癌胚抗原(pCEA)示细胞膜(毛细胆管)阳性，CD34示微血管弥漫阳性。

2、HCC大体分型可参考中国肝癌病理研究协作组于1979年制定的“五大型六亚型”分类，癌细胞分化程度可参考埃德蒙森(Edmondson)-斯坦纳(Steiner)四级分级法。

3、ICC以腺管状排列为主，癌细胞呈立方形或低柱状，细胞质淡染或嗜碱性，纤维间质丰富，但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色：细胞角蛋白19(CK19)和黏糖蛋白-1(MUC-1)示细胞质阳性。

4、ICC的大体类型可分为结节型、管周浸润型和结节浸润型，癌细胞分化程度可分为好、中、差。

5、混合性肝癌为在一个肝癌结节内同时存在肝细胞癌和胆管癌两种成分，生物学特性介于两种类型之间。

小肝癌不完全等同于早期肝癌的概念。有些小肝癌早期就可出现微小转移灶，其手术切除疗效不一定很好;另外，早期肝癌也并不完全代表肝功能处于代偿状态，也不代表都是可切除的。

病理诊断报告的内容应包括：肿瘤的部位、大小、数目、细胞和组织学类型、分化程度、血管和包膜侵犯、卫星灶和转移灶，以及癌旁肝组织病变情况等。报告还可附有与肝癌药物靶向分子、生物学行为以及判断预后相关的免疫组化和分子标志物的检测结果，以供临床参考。

4、 原发性肝癌的外科治疗

原发性肝癌(PLC，以下简称肝癌)的外科治疗包括肝切除术和肝移植术。肝切除术的基本原则包括：

①彻底性：完整切除肿瘤，切缘无残留肿瘤;

②安全性：最大限度保留正常肝组织，降低手术死亡率及手术并发症发生率。在术前应对肝功能储备进行评价，通常采用Child-Pugh分级评价肝实质功能，采用CT和(或)磁共振成像(MRI)计算余肝体积。

肝切除的方法分类

肝切除方法包括根治性切除和姑息性切除。根治性切除是指：

①肿瘤数目不超过2个;

②无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓;

③无肝内、外转移，完整切除肉眼所见肿瘤，切缘无残癌;

④术后影像学检查未见肿瘤残存，术前甲胎蛋白(AFP)阳性者术后随访2个月内血清AFP降至正常。

肝癌手术治疗的适应证

随着现代肝脏外科手术技术的进步，肿瘤大小并不是手术的关键限制因素。能否切除和切除的疗效不仅与肿瘤大小和数目有关，还与肝脏功能、肝硬化程度、肿瘤部位、肿瘤界限、有无完整包膜及静脉癌栓等有非常密切的关系。

中华外科学会肝脏学组颁布的肝癌手术适应证

患者的一般情况(必备条件)：一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变;肝功能正常，或仅有轻度损害(Child-Pugh A级)，或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后恢复到A级;肝储备功能[如吲哚菁绿15分钟储留率(ICGR15)]基本在正常范围以内;无不可切除的肝外转移性肿瘤。

可行根治性肝切除的局部病变须满足下列条件：

①单发肝癌，表面较光滑，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织30％，或受肿瘤破坏的肝组织30％但无瘤侧肝脏明显代偿性增大达全肝组织的50％以上;

②多发性肿瘤，结节3个，且局限在肝脏的一段或一叶内。

可行姑息性肝切除的局部病变须符合下列条件：

①3～5个多发性肿瘤，超越半肝范围者，行多处局限性切除;

②肿瘤局限于相邻2～3个肝段或半肝内，无瘤肝组织明显代偿性增大达全肝的50％以上;

③肝中央区(中叶或Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段)肝癌，无瘤肝组织明显代偿性增大达全肝的50％以上;

④肝门部有淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后治疗;

⑤周围脏器受侵犯者一并切除。

姑息性肝切除还涉及以下几种情况：肝癌合并门静脉癌栓(PVTT)和(或)腔静脉癌栓、肝癌合并胆管癌栓、肝癌合并肝硬化门脉高压以及难切性肝癌的切除。每种情况均有其对应手术治疗的适应证(表1)。此外，对于不适宜姑息性切除的肝癌，应考虑姑息性非切除外科治疗，如术中肝动脉结扎和(或)肝动脉、门静脉插管化疗等。

对于肝内微小病灶的治疗值得关注。部分微小病灶经影像学检查或术中探查都不能被发现，致使肝切除后的复发率升高。如果怀疑切除不彻底，那么术后采用肝动脉化疗栓塞(TACE)是理想的选择，因除了治疗的意义外，还有检查残留癌灶的意义。如有残留癌灶，应及时采取补救措施。此外，术后病例应进行肝炎病毒载量[乙肝病毒(HBV)DNA/丙肝病毒(HCV)RNA]检查，如有指征，应进行抗病毒治疗，以减少肝癌再发的可能。