复旦胰研所施思博士解读胰腺癌治疗新药MM-398

2015月10月29日，施思博士以“FDA drug approval and new hopes for pancreatic cancer”为题，就上周FDA刚刚批准的胰腺癌新药MM-398做了精彩的英文报告，并对该药在胰腺癌中的应用前景做了自己的分析。

施思博士首先介绍了FDA审批新药的5种通道做了介绍。对1) Fast Track 2) Priority Review 3) Accelerated Approval 4) Breakthrough Therapies 5) Standard review的异同进行了解释和分析。FDA对于这些通道的审批，是基于疾病本身及前期药物试验的结果，某种程度上，也侧面反映了药物的应用前景。由于胰腺癌本身预后不良以及有效治疗药物的缺乏，从吉西他滨开始，所有已上市的胰腺肿瘤相关药物均获得了FDA的Priority Review Designation，包括治疗胰腺神经内分泌肿瘤的舒尼替尼和依维莫司。

MM-398，又称PEP02，商品名为Onivyde，是一种纳米脂质体封装的伊立替康，由台湾PharmaEngine公司和美国Merrimack公司共同研发。在I期临床试验中，MM-398对一些晚期实体肿瘤显示了一定的抗瘤作用，同时其最大耐受剂量(MTD)确定为120mg/m2 q3w。在后续的晚期胃癌二线化疗的II期临床研究中，相比对照组，MM-398并没有表现出在疗效上的优越性。因此，公司把目光放到了晚期胰腺癌，在一项包含40个患者的II期临床试验中，MM-398显示了对吉西他滨耐药的转移性胰腺癌患者的有效性。50％的患者可以得到疾病控制（PR或SD，大于2个周期）。31.3％的基线CA19-9升高的患者表现为大于50％的肿瘤标志物下降，其OS和PFS分别为5.2个月和2.4个月。基于II期研究中，MM-398作为二线药物所表现出的对转移性胰腺癌明显的治疗效果。一项国际多中心、开放标签的III期临床试验（NAPOLI-1研究）被开展。这是一个三臂的临床试验，417例前期使用过吉西他滨为基础化疗的转移性胰腺癌患者按1:1:1随机接受以下方案治疗：MM-398(120 mg/m2，静脉注射，大于90min)，每3周1次;5-FU(2000 mg/m2，大于24h)、LV(200 mg/m2，大于30 min)，治疗4周停2周;MM-398(80 mg/m2，静脉注射，大于90min)、5-FU(2400 mg/m2，大于46h)、LV(400 mg/m2，大于30 min)，每2周1次。主要研究终点是OS。其完整的研究结果尚未公布，但在2014 ESMO World GI和2015 ASCO World GI都有相关结果披露。虽然单药MM-398并没有表现出明显的优势，但MM-398联合5-FU/LV组对比5-FU/LV组显示了在OS和PFS上的进步（OS，6.1m VS 4.2m；PFS 3.1m VS 1.5m）。基于NAPOLI-1研究的结果，2015年6月， MM-398 获得Priority Review；2015年10月，MM-398/5-FU/LV方案作为吉西他滨耐药的转移性胰腺癌化疗新方案获FDA批准上市。

施思博士进一步对MM-398的特点和前景做了分析，他认为MM-398作为伊立替康的一种脂质体制剂，理论上能帮助直接起作用的活性药物进入肿瘤，改善活性药物的抗癌效果，同时还能使健康组织免受药物的毒性影响。这是在胰腺癌中继白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)，又一老药新制的成功案例。但在III期临床试验中，其对照组选择FF方案（5-FU+LV），而非目前标准的二线方案，OFF方案（OXA+5-FU+LV）。OFF方案在晚期胰腺癌二线治疗中的作用早在2001年已经在一项III期临床试验中被明确报道（ CONKO-study group，Eur J Cancer），其有效性目前也在临床实践中被进一步证实。临床医生在二线方案中面临选择，考虑到目前并无证据表明新方案要优于OFF方案，且新方案可能更加昂贵，MM-398在临床中的应用和推广可能会面临一些问题。

此外，MM-398在胰腺癌术后辅助化疗中的地位还尚未可知。如何对胰腺癌术后辅助化疗方案进行选择，进一步提高手术的有效性，是目前临床的焦点和热点之一。复旦大学胰腺肿瘤研究所/复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科已经在国际上率先开展了多项相关研究，包括GEM+ABX VS GEM（辅助，II期），GEM+MET VS GEM（辅助，II期）GEM+ABX VS OFF （术后二线，III期，多中心）等。

最后，施思博士对近期的一些尚在临床试验阶段的胰腺癌新药做了简要回顾，包括2014年FDA新批的2种针对胰腺癌的孤儿药RX-3117 和M402，以及2015年获批Fast Track的TH-302。施思博士认为，其中TH-302作为一种新型乏氧靶向药物，在II期临床试验中表现了良好的效果（JCO，2015），其III期临床试验（一线，GEM+TH302 VS GEM）尚在进行之中。这种革命性的药物，很可能改变当前胰腺癌的治疗，造福广大胰腺癌患者。