肺癌是“头号癌症杀手”，怎么抗争？

数千年来，癌症与人类如影随形，至今全球每年约800万人死于癌症，未来，我们会更执着睿智地与癌症进行抗争!近年来，我国肺癌的发病率和死亡率快速攀升，据世界卫生组织(WHO)预测，到2025年，我国每年新增肺癌病例将超过100万，将成为世界第一肺癌大国。

在如此严峻的形势之下，我们经过几十年的科学研究和临床实践，让肺癌的筛查、诊断和治疗取得了长足的进步，从放化疗的不断成熟到靶向、免疫治疗的飞跃发展，肺癌综合管理模式几乎发生了翻天覆地的变化。4月15-21日是“第23届全国肿瘤防治宣传周”，今年的主题是“科学抗癌，关爱生命”，中国抗癌协会呼吁大家加强健康教育，远离不良习惯。

肺癌筛查，低剂量螺旋CT是最佳“利器”

要对抗癌症，最重要的就是早诊早治。因此许多年来，各国学者在如何发现早期肺癌方面做了大量的研究，包括痰中找瘤细胞、胸部X线检查以及应用低剂量螺旋CT(LDCT)进行筛查等。

上世纪50-80年代，研究发现通过胸部X线可以发现更多的早期肺癌，但是不能降低肺癌的死亡率，随着医疗技术的不断发展，科学家们试图通过LDCT 筛查降低肺癌的死亡率。美国肺癌筛查研究组相关数据显示，对比胸部X线组，采用LDCT筛查组的肺癌死亡率下降了20％，全因死亡率下降了6.7％。随后，LDCT 检查成为一种有效的大型肺癌筛查利器，早期肺癌检出率高达80％，而且可以检出直径小于 1cm 的病灶，几乎 100％ 的患者都能通过微创手术切除治愈，无须进一步放疗和化疗。

此外，姜教授还特别指出肺癌筛查实践过程中的重要发现是，我国肺癌高危人群的定义不同于美国。因为近年来，中国肺癌发病率增长很快，其中北京十年来肺癌发病率就增长了4倍；同样都抽烟，农村肺癌患病率却比城市约低2倍；更有很多不抽烟的女性也罹患肺癌；而且有外周性结节的患者中约50％为恶性(国外大部分是良性)。从这些现象看来，雾霾可能是肺癌的重要影响因素，所以我国肺癌高危人群除外抽烟、二手烟、职业因素、反复感染以及有肺癌家族史，长期生活在重度空气污染中也应当纳入其中。

那么，LDCT筛查发现肺部小结节该如何处理?

肺部小结节指影像检查中发现的直径1cm 的类圆形病灶，根据影像学显示的结节密度可分为纯实性结节(恶性概率为7％)、纯磨玻璃结节(恶性概率为18％)和部分实变性磨玻璃结节(恶性概率为63％)。

面对肺部小结节首先应该明确是否为癌的定性诊断，其次要考虑结节发展的自然进程，制定长期随访策略，充分了解患者的病史情况后再综合判断，一定要避免“肺部小结节=早期肺癌，需要立即手术”的错误认识。同时，多学科讨论也非常重要，可以更好地降低误判率。

化疗，基石地位不可动摇

在肺癌的治疗历史中，第一个显著延长肺癌患者生存期的治疗手段就是化疗。而几十年过去，化疗更是在不断完善中成为经典，目前临床上基本采用以铂类为基础的两药联合化疗，相比较而言，仅在细微处发生调整。

1、不同组织类型用药：培美曲塞类药物对于腺癌或大细胞肺癌患者更具优势，而吉西他滨则对鳞癌更有治疗优势。

2、用药策略变化：相关研究显示，化疗4-6次后再增加化疗次数并不能明确增加疗效。因此以前化疗结束后即停止，待肿瘤疾病进展再继续化疗，而现在对于一线治疗达到疾病控制的(CR+PR+SD)晚期NSCLC 患者可选择单药维持治疗。

3、化疗适应证：化疗是EGFR野生型患者一线的标准治疗；化疗是靶向治疗进展后无耐药基因突变患者全程治疗的主力军；化疗是EGFR/ALK-TKI治疗后快速进展患者的标准治疗；化疗是晚期NSCLC患者二、三线标准治疗。

靶向治疗，上帝送给中国人的礼物

谈到靶向治疗，姜教授表示，亚洲人群最大的亮点就是 EGFR 突变率较高，并成为 EGFR-TKI(酪氨酸激酶抑制剂) 改善晚期NSCLC(尤其是亚洲不吸烟肺腺癌女性)患者生存期的重要原因。

IPASS 研究结果显示，在 EGFR 突变阳性的患者中，一代 EGFR-TKI 吉非替尼组的无进展生存期显著优于紫杉醇-卡铂组，一举奠定了 EGFR 基因突变作为疗效预测因子的重要地位，开启了肺癌个体化治疗的新时代。当然，在靶向治疗十几年的临床应用中，耐药成为最大难题。其中 EGFR20 外显子 T790M 突变是首个被发现的EGFR-TKI 耐药机制，也是目前最常见的耐药机制(存在于 50％-60％ EGFR-TKI 治疗后的患者)。虽然针对T790M 耐药的相关研究已经取得巨大进展(在 AURA3 研究中，第三代 EGFR-TKI Osimertinib 以超过化疗2 倍余的生存获益完美收官，经FDA 批准用于一代EGFR-TKI 治疗后进展且存在T790M 突变阳性的NSCLC 患者的二线治疗)，但对于T790M 耐药的检测工作仍有不足之处。

靶向治疗时，组织活检确定组织分型、明确靶点，检测驱动基因状态决定后续治疗已经成为常规治疗流程。上海市胸科医院对于接受靶向治疗的病人，就会在治疗前、治疗一个月以及临床发现疾病进展几个时间点通过ddPCR(微滴式数字聚合酶链式反应)技术检测患者的耐药变化情况。但耐药之后进行再活检的最大困难就是组织标本难以获得，此时液体活检能发挥很大作用，可作为T790M 突变的常规筛检手段，而液体活检之后，组织活检再确认已经成为标准流程。此外，再次耐药之后的再次活检也是我们现在要强调的概念。

免疫治疗，晚期肺癌5年生存不是梦

免疫治疗是肺癌的最新疗法，在近年得到了突飞猛进的发展(目前FDA 已批准抗PD-1 抗体nivolumab 和pembrolizumab 用于NSCLC 的二线治疗；而抗PD-L1 抗体如 atezolizumab 和 durvalumab 也已进入3 期临床试验)。在本月召开的美国癌症研究学会(AACR)2017年会上，应用PD-1 免疫检测点抑制剂治疗肺癌的第一个研究--CA209-003 Ib 期临床试验结果显示，免疫治疗使患者5年生存率达到16％，较之前传统治疗4％ 的总生存率整整提高了3 倍。不过，除了这一鼓舞人心的数据外，AACR 会议的其他研究则让学者们意识到了很多严峻的现实问题，例如PD-L1 的阈值划分，由于免疫药物采用的检测抗体、染色及评价不统一，在试验中进行的PD-L1 高低划分并不一样，所以合适人群的阈值设置还存在很大的探讨空间；另外肿瘤突变负荷情况不同，患者的生存获益也不一样。

所以对于免疫治疗说，现在非常值得探讨的问题就是--到底什么样的人群，什么样的标志物能挑选出来作为指导?什么样的人群比较适合免疫治疗?毕竟免疫治疗不可能是一把万能剑。

最后，期望肺癌的诊疗越来越精准，有更好的研究数据和相对敏感的人群来指导放化疗；有更快的技术对肺癌患者进行靶向治疗的筛选、耐药检测和用药推荐；有更统一的标记物来选择真正适合免疫治疗的人群。