脑胶质瘤动脉超选化疗

脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的30-50％。高级别肿瘤生长迅速，即使接受积极的手术治疗和传统的放化疗，病人也大多在术后1－2年内因复发死亡，作为严重影响成人生命健康的一类中枢神经系统恶性肿瘤，探索延缓肿瘤复发或有效的治疗方法一直以来是神经外科的一道难题。术后化疗是脑胶质瘤综合治疗中的一个重要环节，对进一步杀灭残留肿瘤细胞，防止及延缓肿瘤复发有重要意义。

脑胶质瘤动脉超选化疗与传统化疗

传统的脑胶质瘤化疗方法仍然是静脉或口服给药的途径。经这两种途径所给药物与血浆蛋白结合率高, 在肿瘤局部浓度低, 疗效差。近年来逐渐被动脉给药途径所取代。国外动物实验表明, 经颈内动脉灌注化疗药, 同侧大脑半球药物含量是经静脉给药的2~3 倍。国外学者研究表明，根据人体生理学和药物动力学的特点, 经颈内动脉灌注化疗药优于静脉给药, 有利于提高局部药物浓度, 增加药物利用率, 大大减少药物与血浆蛋白结合率, 且减轻全身毒副反应。经颈总动脉给药, 尚具有治疗费用低廉, 患者愿意接受等优点, 但要求经验较丰富者进行操作, 以免造成药物渗漏于血管外及给药后局部渗血等并发症。由于有导致视力障碍和脑白质病的缺点，因而逐渐被微导管送至颈内动脉眼段以远的超选择性动脉内化疗所替代，超选化疗直接将药物通过导管送到肿瘤的供血血管内，而不象静脉化疗先经过体循环和肺循环，从而大大地提高了肿瘤内血管床内的药物浓度。Namba实验中应用PET扫描技术证实动脉途径给药与静脉用药后肿瘤内药物浓度前者较后者高出50倍以上。由于药物先经过靶区再回流到静脉系统，再到体循环，因此，大大减少了药物对全身系统的毒副作用，提高了患者对化疗的耐受性。

如何提高脑胶质瘤超选化疗效果

血脑屏障的存在影响抗肿瘤药物的通过，脂溶性药物及小分子药物容易通过血脑屏障，而其他一些大分子药物和水溶性药物难以通过。因而大部分学者主张超选化疗术前或术中应用甘露醇开放血脑屏障，通过增加化疗药物的通透性来增加化疗疗效。但也有学者认为开放血脑屏障对脂溶性化疗药物疗效影响不大，主要是选择性应用于水溶性化疗药物。此外，术前应用糖皮质激素及苯巴比妥钠增进疗效的方法也有文献报道。

临床上相当一部分病人常规化疗疗效欠佳, 过去认为是由于受血脑屏障的影响, 化疗药物难以到达肿瘤细胞。近年来研究[5]发现, 影响脑胶质瘤化疗效果有多方面的原因, 除了胶质瘤细胞本身对化疗药物耐药外, 未能针对不同的肿瘤类型、不同的肿瘤个体选择敏感药物进行敏感化疗也是一个重要原因。因此,采用简单、快速而经济的药敏试验方法来指导临床个体化化疗是很有必要的。通过将病人手术中的病理标本进行分子病理学研究，筛查药物耐药基因，同时行体外原代细胞培养，对于有耐药基因的病例行多药联合药敏实验，继而根据肿瘤分子病理及体外药敏结果选择敏感药物，通过股动脉插管置鞘微导管技术将导管置入颅内肿瘤二级分支供血血管内进行药物灌注，能够达到局部高浓度给药，增加治疗效果，减少用药剂量，降低药物副反应的发生率。

药敏指导下的脑胶质瘤超选化疗，需要较高的实验技术，并且还要有娴熟的神经介入手段实施，尽管具有较好的临床应用价值，限于病人的经济状况及能够开展该项工作的主客观条件，该治疗方法目前在国内开展并不普及。

如何选择脑胶质瘤超选化疗的药物

根据血脑屏障的特性, 化疗药物要求脂溶性高, 分子量小, 能够动脉注射等特点。ACNU主要作用于肿瘤细胞的G1 期与S 期, 对增殖和非增殖群均有效, 其醇水分布系数为0.2, 分子量309.15,易通过血脑屏障, 可供动脉注射, 治疗脑胶质瘤的效果较好。VM- 26 系人工合成鬼臼毒衍生物, 是周期特异性细胞毒药物, 影响细胞周期的S 后期和G2期, 阻止细胞有丝分裂, 同时通过抑制Ⅱ型拓朴异构酶引起DNA 的单链和双链断裂, 具有低毒性, 高脂溶性, 分子量小, 易通过血脑屏障等特点。研究表明, 恶性程度较高的胶质瘤多药耐药基因明显高于恶性程度低的胶质瘤, 故更具有耐药性, 特别是复发性胶质瘤, 其已经接受过多种药物治疗, 更易产生耐药性。

联合用药增强了药物疗效, 是应对耐药肿瘤的最好办法。Lopez- Gonzalez 等[3]报道了ACNU 联合VM- 26 用于治疗恶性脑胶质瘤, 通过协同作用可杀灭处于不同增殖周期的肿瘤细胞。其一种属于非特异性药物, 一种属于特异性药物, 两者联合应用具有明显的增效作用。

动脉超选择化疗适应证

(1)失去手术机会的脑肿瘤患者，如深部肿瘤、多发性脑转移瘤等。

(2)手术后的辅助治疗，恶性脑胶质瘤（胶质母细胞瘤/星形细胞瘤III级以上病人），术后2周，病情稳定；全身条件尚好，估计生存2个月以上者；肝、肾功能正常；白细胞总数大于4×109/L，血小板10×109/L以上。

(3)放疗前治疗。

(4)手术后复发患者。

动脉超选化疗的禁忌症

（1）对造影剂及化疗药物严重过敏。

（2）明显颅内压增高。

（3）全身一般状况差，不能耐受或不配合动脉插管术的患者。

（4）严重的肝、肾功能障碍。

（5）造血系统或凝血功能异常。

动脉超选择化疗的毒副作用及处理

(1)胃肠道反应，表现为呕吐、恶心等不适，应用胃复安、术前用地塞米松等对症处理。

(2)骨髓抑制反应：化疗后2周左右可出现白细胞明显下降，给予升白细胞药物治疗，4周多能逐渐恢复正常；同时应增强免疫力，注意保暖，预防上呼吸道感染。

(3)脑白质病，表现为脑白质软化、坏死、严重脑水肿等，合理用量和联合化疗可减轻或避免此并发症。

（4）化疗药物所致的其他不良反应：脑水肿、癫痫、肝功能损害等。

脑胶质瘤动脉超选化疗的时机及治疗疗程

部分学者认为术后早期化疗效果好，文献报道术后3-5天即可进行第一疗程的化疗。由于手术阻断了部分血管及手术干扰，脑胶质瘤病人术后1周内肿瘤区供血明显减少，这必将影响到药物的有效利用，通常情况下肿瘤区域的供血在2周左右趋于正常，因而术后1-2周如病人一般状况许可，伤口愈合即可实施动脉超选化疗。首次超选化疗后一般4周后查血象无骨髓抑制可开始第二次化疗，全身状况许可进行3－4次超选化疗。一般认为动脉内灌注化疗应在手术后放疗前进行，因为放疗会使肿瘤周围组织结构改变，毛细血管内皮增厚，化疗过程中药物吸收减少，因而通常化疗选择在实施放疗前进行效果较肯定。