二甲双胍与乳酸酸中毒怎么办？

上世纪五十年代，双胍类降糖药物问世，并很快被应用于2型糖尿病的治疗。50年来，它经历了大起大落。由于苯乙双胍致乳酸酸中毒的几率较大(既往研究证明大于1/500)，双胍类降糖药物自应用于临床之日起，就似乎总被作为乳酸酸中毒的代名词。基于安全考虑，苯乙双胍相继被美国、英国等很多国家禁用，而二甲双胍也不幸被株连，长期被打入冷宫，无人问津。然而近年来随着多个循证医学研究结果的揭晓，人们逐渐认识到二甲双胍具有多种其它降糖药物无法比拟的益处，且因为它与苯乙双胍存在结构及作用机制的不同，所致的乳酸酸中毒的几率远远低于苯乙双胍1。

于是大家为其平反，开始重新认识二甲双胍，并将其广泛应用，使很多2型糖尿病患者受益匪浅。但由于二甲双胍应用存在诸多禁忌症，并且可能导致乳酸酸中毒,使不少临床医生对其望而生畏，对其临床应用顾虑重重，甚至使不少原本可从二甲双胍治疗中获益的患者错失治疗良机。然而，二甲双胍能否增加乳酸酸中毒风险仍是一个备受争议的问题。笔者阅读大量相关文献，试图将二甲双胍与乳酸酸中毒的关系做一梳理。

一、乳酸的产生、代谢、排泄

葡萄糖在缺氧状态下进行糖酵解产生乳酸，乳酸可在肝脏及肾脏通过糖异生而转化为葡萄糖提供能量，此过程中所产生的氢离子可被机体血液缓冲系统中和及通过肾脏、肺脏排泄2。缺氧时乳酸产生增多或肝肾功能不全时对乳酸代谢、清除下降均可造成血乳酸浓度上升。机体血液缓冲系统、肺脏、肾脏、细胞内外离子交换会将所产生的多余的酸中和、排泄掉，借以维持内环境的稳态。若乳酸生成过多超过了机体酸碱平衡代偿能力而使血PH值下降即发展为乳酸酸中毒3。

二、二甲双胍对乳酸代谢的影响

二甲双胍的降糖机制目前尚不明了，机制之一可能为抑制肝脏糖异生，即抑制乳酸异生为葡萄糖，从而起到降糖作用。然而在这一过程中可致乳酸堆积，这可能是二甲双胍引起血乳酸水平上升进而发展为乳酸酸中毒的主要原因。然而有研究证实二甲双胍并不影响2型糖尿病患者体内乳酸的浓度4。Stumvoll等的研究也表明,二甲双胍虽可因抑制乳酸转变为葡萄糖而导致乳酸积聚,但同时也可促进乳酸氧化为CO2后排出体外,从而降低乳酸水平，两种作用相互抵消,不会造成乳酸酸中毒。

三、二甲双胍的药代动力学

二甲双胍结构稳定，几乎不与白蛋白结合，主要以原形自肾脏排泄，不经肝脏代谢和胆道排泄，半衰期短，清除迅速，12小时即可排出约90％，血中二甲双胍浓度主要取决于肾功能状态。正常肾功能不会造成二甲双胍的蓄积，除非肾功能严重受损，否则二甲双胍在体内的排泄不会受到很大影响，药物发生蓄积的可能性很小5。有研究证实，二甲双胍在肾脏的平均清除率为440.8ml/min，是肌酐清除率的3.5倍，应是二甲双胍不易在体内蓄积的原因。

四、二甲双胍引起乳酸酸中毒的几率

Salpeter等对194项有关二甲双胍的研究进行了系统性回顾和荟萃分析。结果显示,接受二甲双胍治疗的36893患者/年和未接受二甲双胍治疗的30109患者/年均未发生乳酸酸中毒。二甲双胍治疗期间患者的平均乳酸水平为11.2mg/dl,与非双胍类药物比较无显著差异(P=0.07)，该结果提示,尚无证据证明二甲双胍与增加乳酸酸中毒风险有关6。

2006年最新发表的Cochrane研究结果亦显示,二甲双胍乳酸酸中毒发生率为6.3例/10万患者一年,而非二甲双胍的发生率为7.8例/10万患者一年,两组间无显著差异7。另一项研究注意到：在美国,1995年以前二甲双胍尚未上市,其2型糖尿病乳酸酸中毒发生率为0.169例/1000患者/年,而1995-1996年的发病率降为0.047例/1000患者/年;1995-1997年为0.032例/1000患者/年,可见二甲双胍上市后乳酸酸中毒的发生率非但没有升高反而有所下降。

五、乳酸酸中毒的高危因素

虽然二甲双胍与乳酸酸中毒风险增加无明确的相关性,但在一些具有高危因素的患者中应用二甲双胍，则可能诱发乳酸酸中毒。

现将高危因素分述如下：

1、肾功能衰竭：多被认为是第一危险因素。因肾功能衰竭时可致二甲双胍蓄积，可能会使乳酸生成增加，而同时肾脏对乳酸代谢及氢离子排泄障碍，造成血乳酸水平上升引起乳酸酸中毒。

2、肝功能受损：由于二甲双胍不经过肝脏代谢，故肝功能不全患者应用二甲双胍致乳酸酸中毒可能为肝脏对乳酸代谢(糖异生)受限，造成乳酸堆积。

3、缺氧状态：

(1)低张性缺氧如肺通气、换气功能障碍、存在心脏右向左分流等;

(2)循环性缺氧如休克、脱水、心衰、术中大出血等;

(3)血液性缺氧如一氧化碳中毒、贫血、高铁血红蛋白血症等;

(4)组织性缺氧即在组织供氧正常的情况下，细胞不能有效利用氧。此等状态下糖酵解增强，乳酸生成增多，超过机体酸碱平衡代偿能力即出现酸中毒3。

4、酗酒：乙醇在细胞内主要在乙醇脱氢酶催化下氧化为乙醛，乙醛进一步在醛脱氢酶催化下氧化为乙酸，上述两个反应均产生NADH和H，升高细胞内NADH/NAD比值，从而有利于丙酮酸转向乳酸;另外，乙醇尚能抑制丙酮酸向葡萄糖异生，长期慢性酒精中毒可导致维生素的缺乏和肝脏的损害，亦降低丙酮酸的氧化和糖原异生。因此，乙醇中毒可直接通过增加乳酸生成和间接抑制乳酸清除而导致乳酸酸中毒。

5、老年：因随年龄增加，肾功能逐渐下降，易造成二甲双胍及乳酸蓄积，加之可能存在心肺疾患出现缺氧状态造成乳酸产生过多或肾脏对酸排泄能力下降，引起血乳酸浓度上升而出现乳酸酸中毒。

6、围手术期：多因术前禁食水、术中或术后出血、术后不能正常进食等原因造成机体处于休克或脱水的状态，造成组织缺血、缺氧引起乳酸产生增多。外文文献报道过术后患者因手术时未停用二甲双胍及手术当天停用二甲双胍引起乳酸酸中毒而死亡病例各一，提出至少在大手术前48小时停用二甲双胍，直到患者术后恢复正常饮食、肾功能回复后再继续应用，防止出现乳酸酸中毒8。

7、静脉应用造影剂：应用造影剂后首先出现肾血管扩张，可持续20分钟，随后肾脏血管收缩，此作用可持续2小时。应用造影剂后，肾脏的氧消耗和代谢率增加。以上原因可能导致急性肾小管坏死。直接的肾脏毒性和肾脏血管阻力的增加以及肾脏缺血最终导致组织坏死，出现急性肾功能损害。肾损害后造成二甲双胍、乳酸蓄积可增加乳酸酸中毒发病几率。

8、超量应用：在肾功能恒定状态下，超量应用时血二甲双胍浓度可增加，引起乳酸酸中毒的几率增大，尤其在老年人或肾功能受损时表现应更为突出。

9、线粒体糖尿病：是由于线粒体基因突变所致的糖尿病。TmaLeu(UUR)DNA基因突变后会影响骨骼肌氧化磷酸化、致无氧酵解增强、乳酸生成增多，有乳酸酸中毒倾向9。

以上乳酸酸中毒的高危因素，单独存在或多种并存时，即可能引起血乳酸水平上升，出现酸中毒，并加重之，使患者死亡率极高(达50％)。仅仅因为患者服用了二甲双胍，便给人们造成错觉，认为二甲双胍就是罪魁祸首。实际上，目前国内外研究尚无任何证据表明它与增加乳酸酸中毒风险相关，我们能把所有乳酸酸中毒都归罪于二甲双胍吗?

可能是基于用药安全考虑，二甲双胍说明书上所列禁忌症很多。临床医生如果严格按照说明书用药无可厚非，但必定会使很多本应从二甲双胍使用中受益的患者不能获益。有鉴于此，已有多个研究在密切监测下将二甲双胍应用于所谓的禁忌症人群。