2015年NCCN先后发布两版的膀胱癌诊治指南，新版指南针对膀胱癌的诊断及治疗进行了部分内容更新。相比较于肾癌、前列腺癌等泌尿肿瘤，膀胱癌的治疗进展，特别是晚期膀胱癌的治疗突破较少，但仍然持续不断有所发展。
虽然中国人口众多，是膀胱癌新发患者的第二大国，但WHO数据显示我们国家已经成果膀胱癌的死亡第一大国，因此对于膀胱癌的规范化治疗，特别是进展期的治疗，尤其迫在眉睫。本文将对该指南内科治疗部分进行解读，以便于国内的肿瘤内科医师以及泌尿肿瘤医师更好地理解和遵循指南，提高对于膀胱癌的内科治疗认识，使患者能够获益。
一、膀胱癌的新辅助化疗
对于肌层侵犯的膀胱癌患者，化疗是重要的治疗组成部分。越来越多的循证医学证据支持对于分期为T2或T3的膀胱癌接受膀胱全切术前接受新辅助化疗。两项随机临床研究显示新辅助化疗具有生存获益，尤其是临床分期为T3的病变。其中一项纳入307例肌层侵犯的膀胱癌随机接受单独膀胱根治性切除或术前3周期MVAC方案新辅助化疗后接受手术治疗，结果显示新辅助化疗提高中位生存(77 vs 46个月)，并且显著降低了病灶残留率，同时新辅助化疗并未增加治疗相关的死亡率。
另外涉及11项临床研究共3005例膀胱癌患者的荟萃分析显示顺铂类为基础新辅助化疗可以提高5年生存率以及无病生存率。因此NCCN指南2015版将T2分期及其以上的膀胱癌患者接受顺铂为主的新辅助化疗作为1级证据推荐。而对于肾功能不全的患者，NCCN指南不建议将卡铂作为顺铂的替代用药用于新辅助化疗中，这样的患者不推荐进行新辅助化疗。
至于具体方案用药，除了传统MVAC方案外，剂量密集MVAC方案具有更佳的耐受性，一项多中心前瞻性Ⅱ期临床研究显示剂量密集型MVAC方案安全性更优、至手术时间更短，而获得病理CR率类似。另一项国际多中心随机临床试验(BA06 30894)研究了顺铂+甲氨蝶呤+长春碱(CMV)方案新辅助化疗的疗效，共入组967例患者，术前接受CMV方案新辅化患者死亡风险降低16％。虽然目前尚无GC方案新辅助化疗大型临床研究，但结合既往研究显示GC方案与传统MVAC方案等效，因此新辅助化疗方案推荐剂量密集MVAC(DDMVAC)方案、GC方案或CMV方案治疗3-4周期。
二、保留膀胱的化疗策略
放疗联合顺铂为基础同步化疗(作为放疗增敏剂)是目前肌层浸润性膀胱癌保留膀胱治疗最常见也是研究最多的治疗方案。完整TURBT后，进行40Gy的外照射(常为4个放疗野);并在第1和第4周给予两周期顺铂方案同步化疗，这些诱导治疗结束后，重新进行内镜下评估，如膀胱镜未见肿瘤，且细胞学和活检均为阴性，则加用25Gy的巩固外照射放疗联合一周期顺铂化疗。数项前瞻性临床研究显示该方法有效，如RTOG 89-03研究以及RTOG 97-06研究。
目前认为，以下放疗增敏方案均可用于最大程度TURBT术后保留膀胱的同步放化疗：顺铂(2A类推荐)，顺铂+5-FU(2A类推荐)，5-FU+丝裂霉素(2A类推荐)，顺铂+紫杉醇(2B类推荐)，以及低剂量吉西他滨(2B类推荐)。若有合适临床研究，推荐加入。
三、膀胱癌的术后辅助化疗
对于膀胱癌的术后辅助化疗，由于尚无随机大样本临床研究显示全身辅助化疗可以带来生存获益，相应的一些临床研究结论存在冲突，现阶段不能证实辅助化疗能延缓复发或延长生存，因此膀胱癌术后辅助化疗的证据级别水平不如新辅助化疗。
通常认为对于病理分期为T2及其以下的病变，且无淋巴结转移的膀胱癌患者，其复发风险较低，不建议接受术后辅助化疗。但目前的数据提示辅助化疗可能可以延缓肿瘤复发转移，因此复发及高危患者应用辅助化疗是可行的。已有研究证实这部分高危患者术后辅助化疗可降低30％的死亡率，特别是如果这类患者术前未接受新辅助化疗，通常建议术后辅助化疗，推荐证据为2B级。
总体来说对于病理分期为T3及其以上，或淋巴结转移的患者，由于其高危复发，至少三周期以顺铂为基础联合方案化疗(例如MVAC或更常见的GC方案)可用于辅助治疗中。选择的方案有CAP(环磷酰胺+多柔比星+顺铂)、MVAC方案、MVEC方案(甲氨蝶呤+长春碱+表柔比星+顺铂)、GC方案(吉西他滨+顺铂)。膀胱非尿路上皮癌(无论任何分期)中应用辅助化疗尚缺乏证据支持。
四、转移性膀胱癌的治疗
对于不能手术以及转移性膀胱癌的治疗，应采取化疗为主的综合治疗，既往常用方案为MVAC方案，但自从吉西他滨以及紫杉醇等化疗药物问世后，新的化疗方案对原有方案构成了挑战。一项GC方案与标准MVAC方案比较用于晚期膀胱癌的随机对照Ⅲ期临床研究，结果显示两组客观有效率分别为49％与46％，长期随访显示中位生存时间分别为14.0个月与15.2个月，中位PFS时间分别为7.7个月与8.3个月，均无显著差异，证实GC方案与标准MVAC方案等效，而耐受性方面，GC方案明显优于MVAC方案。
而另外一项用于比较剂量密集MVAC方案与标准MVAC方案的Ⅲ期临床研究，中位随访7.3年，生存率分别为24.6％与13.2％，且剂量密集MVAC方案的耐受性更佳。基于两项随机对照临床研究，NCCN指南将剂量密集MVAC方案与GC方案作为1类证据推荐用于不能手术或转移性膀胱癌的一线化疗。对于肾功不全的患者，吉西他滨联合卡铂，以及甲氨蝶呤联合卡铂及长春碱两方案的客观有效率可达到42％与30％，因此对于肾功能不全患者，NCCN指南认为卡铂可作为顺铂的替代用药。
而紫杉醇也是一项针对膀胱癌有效的化疗药物，紫杉醇联合顺铂、紫杉醇联合吉西他滨也在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中得到疗效验证。而紫杉醇联合顺铂与吉西他滨的三药联合方案(PCG)，一项Ⅲ期随机对照临床研究(ECORT30987)比较了对于转移性尿路上皮癌是否优于GC方案，结果显示客观有效率分别为55.5％与43.6％，中位总生存时间分别为15.8与12.7个月，中位PFS时间为8.3与7.6个月，均未获得显著性差异，不良反应方面三药治疗组中性粒细胞减少发生率明显高于GC方案，因此NCCN指南专家委员会认为患者从PCG方案治疗中获益有限，未予以推荐。
但亚组分析原发病灶来源于膀胱的转移性尿路上皮患者PCG治疗组中位OS显著优于GC治疗组(15.9vs 11.9个月)，因此PCG方案对于部分患者仍然有可能获益。尽管未获得NCCN指南推荐，但基于该试验，不含顺铂的上述方案，也就是紫杉醇联合吉西他滨可作为肾功能不全或合并其他并发症患者的一线治疗推荐，推荐级别为2B级。
对于转移性膀胱癌的二线治疗，尚未标准治疗推荐，NCCN指南强烈推荐患者参加相应临床研究。实际临床工作中，如果没有相应临床研究，可以根据一线方案用药情况，选择单药多西他赛、紫杉醇或吉西他滨等单药方案作为二线用药，但二线化疗疗效有限，仍需要探索更为有效的治疗方案。虽然免疫检查点抑制剂，如PD-L1单抗、PD-1单抗，在尿路上皮癌二线治疗前景较好，但没有相应Ⅲ期临床试验数据，指南并没有进行相应推荐。
转移性膀胱癌患者接受2-3周期化疗后需要进行评估，若复查病灶缩小或稳定，则应继续原方案化疗2周期。初始时原发灶无法切除、但化疗后达到大PR(部分缓解)，以及化疗后仅残留了孤立可切除病灶患者，可考虑手术或放疗，这部分患者经过上述处理方式可带来生存获益。病灶完整切除后，根据患者的耐受性，可考虑再进行2周期化疗。不考虑手术或放疗患者而言，通常推荐化疗最多不超过6周期，具体周期数取决于药物疗效。若治疗2周期后无效或出现严重不良反应，则推荐更换治疗方案，应充分考虑到患者一般情况、病灶的范围和一线治疗方案。
五、非尿路上皮来源膀胱癌的化疗
膀胱癌的病理类型主要为尿路上皮癌，但仍有少量非尿路上皮癌病理类型，包括腺癌以及鳞癌。这些患者的治疗应根据病理进行，多学科综合治疗，仍然以手术为主，放疗是重要的治疗组成部分，而化疗用药实践偏少，通常采用对这些病理类型敏感的方案进行，如鳞癌，可采用氟尿嘧啶以及紫杉醇等。总体来说，对于非尿路上皮癌类型的膀胱癌，全身化疗的推荐仍较为有效。
六、总结
每年NCCN关于各类肿瘤的治疗指南推荐都广为关注，对于膀胱癌来说，进展期膀胱癌的治疗，尤其内科治疗进展应该来说远不如其他常见肿瘤，期待有效的二线治疗，如靶向治疗、免疫治疗，但基于目前的循证医学，NCCN对于膀胱癌的内科治疗在国内仍需要进一步规范，强调多学科的综合治疗，仍然是进展期膀胱癌治疗的基本共识。
