脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防

美国心脏协会( AHA) /美国卒中协会( ASA) 新近发表的最新脑卒中和短暂性脑缺血发作( TIA) 二级预防指南，是由美国麻省总医院脑卒中服务中心主任Furie 博士及18 名专家组成的编写委员会制定，目的是为临床医生预防缺血性脑卒中和TIA 幸存者脑卒中再发提供最新的循证建议。

指南内容涵盖了脑卒中和TIA 二级预防的各个方面，包括TIA的定义及缺血性脑卒中的分型、危险因素的控制、动脉粥样硬化疾病的介入治疗、心源性脑卒中的抗栓治疗、非心源性脑卒中抗血小板药物的应用、特殊情况下脑卒中再发的预防，及指南的特殊实施方法和在高危人群中的应用等。较之以前的指南，新指南最大的进步就是提倡个体化治疗，所有建议均强调针对个体患者选择恰当的预防性治疗措施。

1、TIA 的定义及缺血性脑卒中的分型

1. 1 TIA 的定义关于TIA 症状持续时间，传统定义认为不超过24 h，近些年认为应小于1 h。新指南则认为有无组织学损害才是诊断TIA 的惟一依据，将TIA 定义为: 脑脊髓或视网膜局灶性缺血引起的、未伴发急性梗死的短暂性神经功能障碍。并没有提及TIA 的症状持续时间。

1. 2 缺血性脑卒中的分型新指南依然沿用传统的TOAST分型，将缺血性脑卒中依照临床表现，影像学资料，及相关血管检查分为: 大动脉粥样硬化型、心源型、小动脉闭塞型、其他原因和病因不明型，5型。

2、危险因素的控制

2. 1 高血压降压治疗需遵循个体化原则，建议根据药物特性、作用机制、患者特点，选择恰当的治疗方案( Ⅱa 类; B级证据) ，是指南的新增意见。新指南根据心脏转归预防评价研究( HOPE) 、培哚普利预防复发性脑卒中研究( PROGRESS) 及降压与脑卒中二级预防关系研究的汇总分析结果建议: 无论既往有无高血压，降压治疗均能降低各类脑卒中的复发率( Ⅱa 类; B 级证据) ，推荐在发病24 h 后给予降压治疗( Ⅰ类; A 级证据) 。

血压平均降低10 /5 mmHg，即可降低脑卒中的发病风险( Ⅱa 类; B 级证据)。新指南推荐应用高血压预防、检测、评价和治疗联合委员会第7次报告( JNC-7) 的标准和建议，规定正常血压值为: 120 /80mmHg( Ⅱa 类; B 级证据) ，并强调改变生活方式对控制血压的重要性，建议减轻体质量、增加活动、限制饮酒和合理饮食( Ⅱa 类; C 级证据)。

此外，新指南还总结了荷兰TIA 试验、卒中后抗高血压治疗试验( PATS) 和HOPE、PROGRESS一系列试验的荟萃分析结果，认为利尿药或利尿药与血管紧张素转换酶抑制药联用可预防脑卒中复发( Ⅰ类; A 级证据)。

2. 2 糖尿病糖尿病是脑卒中发生的独立危险因素，新指南仍沿用现行的血糖和血压管理指南，建议糖基化血红蛋白水平≤7％，目标血压 130 /80 mmHg( Ⅰ类; B 级证据)。

2. 3 血脂强化降脂预防脑卒中研究( SPARCL) 结果显示，他汀类药物对脑卒中及冠心病具有双重预防效果。因此新指南建议无冠心病史或LDL-C≥100 mg /dl( 2. 6 mmol /L)的动脉粥样硬化型脑卒中患者适当给予他汀类药物治疗( Ⅰ类; B 级证据) ，将LDL-C 降低50％或使目标LDL-C 70mg /dl( 1. 8 mmol /L) 获益最大( Ⅱa 类; B 级证据)。

有冠心病史的缺血型脑卒中或TIA 患者，如果胆固醇高，新指南建议参照全美胆固醇教育计划关于成人高胆固醇检测、评价和治疗专家组第三次报告处理: 改变生活方式、改变饮食和用药( Ⅰ类; A 级证据)。

此外，退伍军人高密度蛋白干预试验证实HDL-C 40 mg /dl 的患者，给予烟酸或吉非贝齐治疗可降低脑血管事件的再发率，因此新指南规定如果患者HDL-C 低，可给予烟酸或吉非贝齐治疗( Ⅱb 类; B 级证据)。

2. 4 吸烟吸烟或被动吸烟均可增加心脑血管病的患病风险。新指南建议有吸烟史的脑卒中或TIA 患者戒烟( Ⅰ类;C 级证据) ，戒烟途径包括劝说、尼古丁产品替代和口服戒烟药( Ⅰ类; A 级证据) 。同时应尽量避免被动吸烟( Ⅱa 类; C级证据)。

2. 5 饮酒研究发现，大量饮酒增加卒中风险，可导致酒精诱发性高血压、血液的高凝状态、心梗后房颤、胰岛素抵抗及代谢综合征。新指南参考美国预防服务专责小组的意见，建议杜绝或减少酗酒者的饮酒量( Ⅰ类; C 级证据) ，轻到中度饮酒( 男性不超过1 杯) 可能无危险，但不建议非饮酒者饮酒( Ⅱb 类; B 级证据)。

2. 6 体力活动研究发现，保持适度运动可使脑卒中发病率降低20％，高活动量可使脑卒中发病率降低27％。新指南提倡运动锻炼( Ⅱb 类; C 级证据)。

2. 7 代谢综合征新指南首次把代谢综合征列为脑卒中二级预防需要控制的危险因素，脑梗死患者中具有代谢综合征者达40％ ～ 50％。华法林和阿司匹林在颅内疾病应用试验( WASID) 证实，代谢综合征可使糖尿病、心血管病及其他原因的死亡风险增加。

通过改善生活方式，减轻体质量可以提高胰岛素敏感性、改善代谢综合征的各种异常指标( Ⅰ类; C级证据) 。目前尚无有关代谢综合征患者脑卒中一级和二级预防的相关研究，在这些研究没有完成之前，代谢综合征患者的二级预防标准，需参照非代谢综合征患者的相应指南( Ⅰ类; A 级证据)。

3、大动脉粥样硬化型脑卒中患者介入治疗建议

3. 1 症状性颅外颈动脉病变根据欧洲颈动脉外科试验( ECST) 、北美症状性颈动脉内膜切除术试验( NASCET) 、退伍军人管理合作研究( VACS) 的试验结果，颈内动脉狭窄程度非侵袭性影像检查 70％的有症状患者，CEA 加药物治疗效果优于单纯的药物治疗( Ⅰ类; A 级证据) 。

对于狭窄程度50％ ～ 69％的有症状患者治疗方法的选择尚存在争论。围手术期合并症的发病率和病死率均 6％的患者，建议使用CEA( Ⅰ类; B 级证据) 。CEA 的最佳手术时期尚存在争论，公认的时间为2 ～ 6 周，最新研究结果为年龄 75 岁的男性患者在发病两周之内进行CEA 获益最大( Ⅱa 类; B 级证据)。相较于CEA，CAS 的创伤小、痛苦少、恢复快，但是它的持久性还没得到证实。

CAS 主要用于开放性动脉内膜剥脱术有高风险的患者( Ⅰ类; B 级证据)。目前尚未有研究证明EC/IC 旁路手术可使颈动脉闭塞或远端分支狭窄的患者获益。因此新指南不推荐进行EC/IC 旁路手术( Ⅲ类; A 级证据)。新指南认为最佳药物疗法适用于所有颈动脉狭窄的患者，推荐手术联合药物的治疗方案( Ⅰ类; B级证据)。

3. 2 颅外椎基底动脉病变系统性回顾分析显示，症状性椎动脉狭窄患者在出现症状后7 d 再发脑卒中的风险率高于症状性颈动脉狭窄患者。由于手术治疗的高病死率，药物治疗一直是此类疾病的主要治疗方式(Ⅰ类; B 级证据) 。当药物治疗效果差时，可以考虑血管重建术(Ⅱb 类; C 级证据)。

3. 3 颅内动脉粥样硬化WASID 试验发现，治疗症状性颅内动脉粥样硬化，使用华法令可增加出血风险，因此指南推荐使用阿司匹林( Ⅰ类; B 级证据) 。基于安全性和有效性，新指南阿司匹林的推荐剂量为50 ～ 325 mg /d( Ⅰ类; B 级证据) 。根据WASID 试验数据析因分析的结果，新指南认为，长期维持BP 140 /90 mmHg 和总胆固醇水平 200 mg /d，可能降低脑卒中的复发率( Ⅱb 类; B 级证据) 。

颅内血管重建和支架植入术，相关试验仍处于进行阶段，新指南对此类手术的应用并未给出明确建议( Ⅱb 类; C 级证据) 。有关旁路手术的研究分析已经证实其疗效远远差于药物治疗，新指南弃用了这类手术( Ⅲ类; B 级证据)。

3. 4 心源性脑栓塞的治疗对于心源性脑栓塞的治疗建议，新指南并没有太大变动，只是最新研究表明阿司匹林和氯吡咯雷联用增加出血风险，因此对于具有华法令有禁忌证的患者，新指南不推荐阿司匹林和氯吡咯雷联用。大量试验已证实华法令预防心源性脑卒中的绝对优势。

房颤患者预防脑卒中，口服抗凝药的最佳用量为INR 维持在2～ 3( Ⅰ类; A 级证据) ，INR 2 时，抗凝药效果显著下降，INR 增加出血风险也相应增加。MATCH 试验、FASTER 试验发现氯吡格雷+ 阿司匹林与氯吡格雷单药治疗相比，出血的风险加倍( 1. 3％ ∶ 2. 6％ ) ，所以新指南不推荐两种药物联用( Ⅲ类; B 级证据)。

心源性脑卒中患者当暂停口服抗凝药时，脑卒中再发的风险会增加，新指南建议给予桥接治疗，即皮下注射低分子量肝素(Ⅱa 类; C 级证据)。急性心肌梗死及梗死后附壁血栓、扩张性心肌病、风湿性二尖瓣病变和使用人工瓣膜者亦应使用抗凝治疗，INR 目标值为2. 5(Ⅰ类; B 级证据) 。而二尖瓣脱垂、钙化或主动脉瓣病不能使用抗凝治疗的患者推荐使用阿司匹林(Ⅱb 类; C 级证据)。

3. 5 非心源性栓塞性卒中或TIA 抗栓治疗抗血小板药物，旧指南平行推荐阿司匹林和氯吡咯雷，新指南惟一I /A类推荐阿司匹林。同时把阿司匹林联用缓释双嘧达莫的推荐级别由Ⅱ/A 类升至Ⅰ/B。新指南不推荐阿司匹林和氯吡咯雷联用( Ⅲ类; A 级证据)。

ESPRIT 的研究结果显示，阿司匹林和双嘧达莫联合应用可使主要终点事件的发生率降低20％，绝对危险逐年递减1％。该究结果使阿司匹林联用缓释双嘧达莫的推荐级别由Ⅱ/A 类升至Ⅰ/B 类。

4、其他特殊情况的脑卒中

4. 1 Fabry 病新指南首次提到Fabry 病，对于此类疾病所致的缺血性脑卒中或TIA 患者，指南指出脑卒中二级预防所有措施均适用，同时推荐给予α-半乳糖苷酶替代疗法( Ⅰ类; B 级证据)。

4. 2 女性卒中血栓栓塞风险高的妊娠期缺血性脑卒中或TIA 患者，在妊娠期间可给予皮下普通或低分子肝素注射治疗，但需监测APTT 及抗Xa 因子，视情况调整肝素用量。可使用普通肝素/低分子肝素治疗直到第13 周，随后使用华法令直到妊娠终末3 个月，然后重新使用普通肝素/低分子肝素直到分娩。若不存在高危血栓栓塞风险，可以考虑在妊娠前3 个月使用普通肝素/低分子肝素，在随后的妊娠期间使

用低剂量阿司匹林( Ⅱb 类; C 级证据) ，此外，新指南仍不推荐对女性患者进行绝经后激素替代治疗( Ⅲ类; A 级证据)。

4. 3 颅内出血后抗凝剂的使用新指南对颅内出血后抗凝剂的使用提出了更明确的建议，颅内出血后是否应再次使用抗凝剂取决于随后发生血栓栓塞、脑出血复发的风险和患者的总体状况。对于脑梗死发生风险相对较低和淀粉样血管病风险较高的患者或整体神经功能非常差的患者，可以考虑使用抗血小板药物。

对于具有较高血栓栓塞风险，应考虑再次使用华法令，脑出血发生后7 ～10 d 内重新启用华法令治疗是合理的( Ⅱb 类; B 级证据) 。对于肝素相关的卒中后脑出血，新指南推荐使用硫酸精蛋白，使用剂量取决于肝素停止时间( Ⅰ类; B 级证据)。

新指南的实践及在高危人群中的应用新指南还特别关注了其在现实生活中的实践问题，建议制定具体的实施策略，而对于老年人群、社会经济条件低下者和高风险种族人群不仅脑卒中发生风险高，而且对指南的遵循也差，新指南更建议制定规范的防治措施，尽更大的努力去改善其脑卒中的防治工作。