胃肠道间质瘤肝转移治疗中的临床表现

结直肠科

胃肠道间质瘤( gastrointestinal stromal tumor, GIST ) 是消化系统常见的间叶组织来源肿瘤，外科手术是可切除GIST的治疗首选。然而40％~90％的患者在原发肿瘤切除后最终会发生复发和转移[1, 2]，其中最常见的转移部位是肝脏（65％）和网膜（21％），超过50％的患者为单纯性肝转移[1]。据统计，GIST异时性肝转移较同时性更为多见，中位发生时间约12个月，因此在原发肿瘤切除后1年内，应密切监测肝脏变化[3]。但也有个案报道，在原发灶切除术后11、17年发生肝转移[4, 5]，故有必要对GIST患者实行长期随访。2000年之前，手术切除是治疗GIST肝转移的唯一有效手段，术后5年生存率约30％；不能手术切除者，中位生存期仅为18月，罕有生存逾5 年[6]。随着人类对GIST发病机制认识的加深，以及靶向药物伊马替尼、舒尼替尼等的临床应用，GIST肝转移的治疗策略发生了“革命性”改变，单用伊马替尼即可使GIST肝转移中位生存期达到48个月[7]。因此，外科手术结合靶向药物的应用就成了现今临床医生治疗GIST的原则，特别是对于进展期和晚期（复发转移）的GIST治疗的热点。

一、联合靶向药物，创造R0切除，改善生存预后

尽管伊马替尼已成为晚期GIST患者的一线治疗方案，超过80％的患者可以从治疗中获益，但是借助伊马替尼获得完全缓解（CR）的病例极其少见，即使是影像学显示为无活性组织，病理检查仍可以发现肿瘤细胞残存[8]。即使影像学显示CR，一旦停用伊马替尼，肿瘤会在短期内爆发。不仅如此，随着肿瘤细胞二次突变，多数初始治疗有效的患者会在2年左右的时间产生伊马替尼耐药。一旦耐药出现，无论是提高伊马替尼剂量或是转换为舒尼替尼二线治疗，大部分患者疗效欠佳。

外科手术联合伊马替尼减少中、高危GIST患者的复发转移，提高生存率已是共识；同时伊马替尼联合外科手术，为GIST肝转移患者创造了R0切除机会，进而提供了长期生存可能。Bauer等[9]报道了90例无法手术的晚期GIST患者经伊马替尼治疗后，13％的患者接受了完整切除；其中17例肝转移患者，6例（35％）最终达到了R0切除。Radkani等[10]诊治了一例伴有同时性巨大肝转移的小肠间质瘤，通过术前伊马替尼有效缩小肿瘤，门脉栓塞增大残肝体积，最终实现R0切除，随访14个月未见肿瘤复发。Xia等[11]研究显示，39例已行原发灶切除的肝转移患者进行随机分配，入组术前伊马替尼治疗+手术+术后伊马替尼辅助化疗的19例患者，均得到了R0切除，1年、3年生存率分别达到100％和89.5％，较之接受伊马替尼单纯化疗组（1年、3年生存率分别为85％和60％）有显着性差异，特别是术前治疗效果欠佳的患者（SD+PD），手术获益更大。

二、严格把握减瘤适应症，切除耐药病灶

对于无法通过手术达到R0切除的晚期GIST患者，伊马替尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）是主要治疗手段，然而继发性耐药制约了患者的进一步生存获益。曾有报道，一例GIST肝转移患者在长期接受伊马替尼治疗后，原发病灶消失而转移病灶进展，由此提示即使是同一患者体内，不同病灶之间的耐药情况也不同[12]。Yeh等[13]回顾台湾171例晚期GIST患者的诊治经验，认为TKI治疗以后残存的肿瘤细胞越多，产生耐药的可能性越大。因此，适时地手术切除耐药病灶似乎成了可行的补救措施。

Kikuchi等[14]诊治了一例伊马替尼继发耐药的多发转移GIST患者，在舒尼替尼治疗1年后，部分病灶出现了进展，因为缺乏有效的三线药物遂采取了左肝扩大切除+腹膜减瘤术，尽可能地切除了肉眼可见肿瘤，术后继续舒尼替尼治疗，随访13个月未见肿瘤复发。Raut等[15]将TKI治疗后的患者根据疗效分成稳定、局部进展、广泛进展三类，回顾分析发现，病情稳定和局部进展的患者可以从减瘤手术中获益，术后1年无进展生存率分别为80％和33％，1年总生存率达95％和86％。但是广泛进展的患者手术疗效欠佳，术后中位生存期仅2.9个月。DeMatteo[16]的研究也得到了近似的结果，20例TKI治疗有效的患者术后2年无进展生存率和总生存率分别为61％和100％；13例局灶耐药的患者术后出现疾病进展的中位时间为12个月，2年总生存率为36％；而7例多发耐药患者术后疾病进展中位时间仅3个月，1年总生存率36％。由此可见，严格把握适应症，仍有相当一部分复发转移性GIST患者可以从减瘤手术中获益。

三、姑息切除高危病灶，减少治疗并发症

GIST肝转移患者多需要长期的TKI维持，治疗过程中的并发症影响了患者的长期获益。对于那些存在梗阻、慢性出血，容易发生穿孔或破裂的病灶，在患者基础情况尚允许时行姑息切除，其手术风险和围手术期死亡率都远远低于急诊手术。Pantaleo等[17]介绍了一例胃间质瘤伴有肝脏、腹膜多发转移的患者，尽管在二线舒尼替尼维持治疗下病情无进展，但长期慢性出血导致了中度贫血。患者随后接受了择期原发灶+部分肝转移灶、腹膜结节姑息切除，术后患者恢复平稳，继续接受索坦治疗，随访10个月仍生存。因此，适时借助外科手术，减少患者急性并发症，可以使GIST肝转移患者更好的接受TKI长期维持，进而得到生存获益。

由此可见，虽然随伊马替尼、舒尼替尼等TKI的临床应用，GIST肝转移患者的生存已经得到了极大改善，但耐药和继发突变的存在制约了其疗效。而无论对可切除的GIST，还是进展期和晚期GIST患者（特别是肝转移）来说，外科手术仍是唯一可能提供长期生存的重要治疗手段，因此外科手术与靶向药物的结合开创了GIST治疗的新时代。同时姑息治疗期间适时的外科介入对于提高TKI疗效，减少并发症也有着积极意义。最佳的治疗方案有赖于多学科（MDT）专家根据患者的具体病情共同制定，获得最佳疗效。