如何治疗中晚期肝癌？

肝细胞性肝癌（Hepatocellularcarcinoma，HCC）是威胁人类健康的重大疾病，位居全球恶性肿瘤发病率的第六位，每年新发病例626,000例，其中约半数发生在我国，且大多数患者无法手术治疗。经动脉化疗栓塞（TACE）是目前无法手术切除肝癌的主要治疗手段，可使肿瘤缺血坏死，但栓塞难以彻底，容易复发转移，远期疗效并不理想，而肝癌化疗的疗效一直受制于耐药和肝功能损害。因此，探索高效、靶向、低毒的肝癌治疗新途径成为介入医学最为活跃的研究方向。

多美素是利用一种新型药物载体脂质体（ liposome）载药量大、与组织亲和力强、缓释性及可生物降解的优点，将盐酸多柔比星经包封制备成的纳米级长循环脂质体，这种新的药物剂型， 静脉给药易被网状内皮系统摄取，浓集于肝、脾， 从而提高化疗药物对肝肿瘤的疗效。经肝动脉应用多柔比星脂质体化疗栓塞治疗中晚期肝癌，是基于两种考虑。一方面，TACE难以彻底消灭肿瘤细胞，残存肿瘤细胞缺氧的刺激下分泌促血管生成因子，进而促进血管生成，为复发和转移创造条件。另一方面，具有与多柔比星完全不同的药代动力学特点，增加药物在体内的循环时间，保证药物能靶向性地向癌灶局部富集，通过控制药物粒径，大大增强药物的抗肿瘤活性，同时减少了药物原有的心脏、骨髓以及脱发等毒副反应，是目前较理想的蒽环类化疗药物，而TACE使化疗药物作用于肿瘤局部，同时栓塞肿瘤的供血动脉，具有接杀伤肿瘤细胞和破坏肿瘤血管的优势。

临床上有症状且未经治疗的HCC预后很差，中位生存期仅为1.6月。尽管本病目前有诸多治疗方法，但总体疗效仍不能令人满意。外科手术切除虽然可以取得较好疗效，但由于起病隐匿，出现症状后仅有不到10％的患者适合手术治疗。半个多世纪以来，虽然化疗药物治疗在许多肿瘤已经取得了较好的疗效，但HCC全身化疗的疗效却令人失望，总体反应率不到10％。中国医学科学院肿瘤医院报道233例全身化疗的患者，有效率只有4％。Nerenstone等总结在13组640例病人的平均生存期为4个月，无论是以5-氟脲嘧啶（5-FU）还是阿霉素（ADM）为主的方案，都没有带来满意的效果。尽管提高全身用药剂量，亦不能改善预后，并增加了不良反应。多重耐药性基因p-糖蛋白存在于60％的肝癌细胞中，这一事实或许可以解释化疗药物疗效有限的原因。

20世纪60年代Nasbaum和Baum等报道采用经导管动脉药物灌注治疗消化道出血，为经导管肝动脉药物灌注术（TAI）治疗打下了基础。TAI可以明显提高肝内药物浓度（较静脉给药高40-100倍），同时减少药物的全身分布，因此可提高疗效，减少不良反应发生率，可取得一定的或较静脉化疗好的疗效。有报道用用大剂量化疗药物“一次性”大剂量化疗6个月和1年生存率分别为33％和13％，明显高于全身化疗者，但显然TAI仍不能达到满意的疗效。

1974年法国Doyon等首先报道了用明胶海绵（GS）经导管肝动脉化疗栓塞（transcatheter hepatic arterial embolization，THAE或TAE） 治疗1例Hcc。随后（1976年）G。ldstein等报道TACE治疗腹部肿瘤，其中包括3例HCC。TAE的应用使HCC的预后明显改善。1981年Chung等报道应用Gs和钢圈TAE，47例病人中位生存期达1LS月。为了进一步提高疗效，人们开始将化疗药物与栓塞剂合并用行经导管动脉化疗性栓塞术（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）。1976年Yamada等最先报道应用丝裂霉素（MMC）10mg或ADM20mg灌注及GS栓塞治疗HCC，1年生存率达43％。到1983年Yamada等〔11〕报道120例患者的疗效，3年生存率为15％，中位生存期为11个月。Nakakuma〔l2〕首先采用碘油一化疗药物乳化剂经肝动脉注入，然后用Gs栓塞该动脉（transcatheter oilyeh emoembolization，TOCE）治疗HCC，使HCC的TACE治疗获得了突破性进展。碘油可作为化疗药物的载体将化疗药物带到肿瘤部位缓慢释放，使疗效明显提高。TOCE的1、3年生存率在44％-68％和12-30％之间〔13〕。90年代初日本学者提出了超选择栓塞（肝段栓塞、亚段栓塞和亚亚段栓塞）和“水门汀”（cement）栓塞法，使TACE的疗效进一步提高。Nsshimine报道95例肝段TACE者l、3、5年生存率为89.2％，58.9％和30.2％。目前，TACE治疗被认为是手术不能切除或术后复发HCC的首选治疗方法。

随着TACE次数的增加，肝功能损害越明显，反映为Child评分和分级的改变。目前一些作者认为：TACE后肝功能损伤是造成远期疗效差的主要原因，经过多次TACE后许多患者肝功能严重失代偿，肝硬化程度加重甚至出现进行性肝脏萎缩，最终死于肝衰竭。尽管Trinchet等在研究中剔除了明显肝功能异常的患者，仍有3/5的患者在TAcE后出现肝功能衰竭。Katsushima等报道TACE后2周内出现急性肝功能衰竭的机会达2.1％（13/623）。吴马谦报道251例Hee病人TACE后2月内死亡者22例（7.83％），其中死于肝功能衰竭者11例（50％），消化道出血8例（36％）。Pelletial等发现TAeE后有33％患者达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），但TACE组生存期与对症治疗组没有显著差异，其原因就在于此。所以如何进一步减少对非肝癌肝实质的损害，己成为进一步提高生存率的关键。一般而言，缩小栓塞范围，减小正常肝组织损伤是减少肝肝功能损伤的重要方法。90年代以来随着介入器材和技术的不断完善，超选择栓塞（肝段栓塞、亚段栓塞）使TACE提高疗效和减少肝功能损伤上起到一定作用，但仍无法避免在部分患者出现严重肝功能损伤甚至肝功能衰竭。人们现己认识到大剂量化疗TACE在加重肝细胞损伤、加重肝硬化、削弱机体免疫功能、抑制造血功能中的作用。因此目前TACE中有减少化疗药物用量的趋势，即在TACE时仅选择一种合适的化疗药物，且化疗剂量较传统剂量明显减少。但目前相关文献很少，值得进一步研究。

阿霉素是目前包括肝癌在内的腹部恶性肿瘤介入化疗时较常用的药物之一，但对心肌的明显毒性成为其临床应用的明显障碍。多美素是利用一种新型药物载体脂质体（ liposome）载药量大、与组织亲和力强、缓释性及可生物降解的优点，将盐酸多柔比星经包封制备成的纳米级长循环脂质体，这种新的药物剂型， 静脉给药易被网状内皮系统摄取，浓集于肝、脾， 从而提高化疗药物对肝肿瘤的疗效有报道（翟瑞仁，1996）阿霉素腹腔内注射后1、3、6、24小时，心肌的阿霉素含量是脂质体阿霉素组的5183、6113、5166、3132倍，24小时药时曲线下面积是脂质体阿霉素组的6167倍，说明脂质体阿霉素可以显著降低心肌细胞对阿霉素的吸收，有利于降低阿霉素的心脏毒性。多家权威医疗机构证实盐酸多柔比星脂质体采用国际上最先进的隐性脂质体技术，大大改善了现有抗癌化疗药物的药代动力学特性，是一种非常有前途的新型化疗药物，在临床上可以广泛地应用于乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、胃癌、肝癌、软组织肉瘤、头颈部肿瘤等多种癌症。有研究显示介入化疗时心脏内脂质体阿霉素的峰浓度显著低于全身给药，且药物的达峰时间显著推迟，从而进一步降低脂质体阿霉素的心脏毒性。提示在临床介入化疗时采用脂质体阿霉素与阿霉素相比心脏毒性会显著降低，从而可以通过提高给药剂量以取得更加疗效。

脂质体阿霉素与阿霉素相比更容易被肿瘤组织吸收，并可以在肿瘤组织中缓慢释放其中所包裹的阿霉素，因此更有利于发挥阿霉素抗肿瘤作用（KalraAV，2006）。国内有报道LADM 经肝动脉给药治疗大鼠肝肿瘤疗效肯定， 且明显优于ADM 与ADM+ BL. 我们分析其机理如下： （1） 经肝动脉给药进一步增加了LADM 在瘤灶的聚集： 肝脏肿瘤以肝动脉供血为主；肿瘤组织血供丰富、血流量大而产生虹吸作用；瘤区血管迂曲紊乱且粗细不均；血流缓慢， 脂质体易于停滞； ??脂质体主要成份为卵磷脂和胆固醇， 其分子相互间隔定向排列形成疏水基向内、亲水基向外的类脂质双分子层， 易吸附于瘤细胞； ?? 瘤组织缺乏对异物的清除系统， 脂质体不易被排出。 （2） LADM 具有缓释性， 从而较长时间地维持肿瘤局灶的有效药物浓度。 （ 3） LADM 增加瘤细胞内药物含量： ADM 主要靠胞膜主动转运入胞， 而瘤细胞因膜能量代谢障碍使药物入胞困难。 已证明脂质体主要通过膜融溶和内吞入胞。 大部分情况下不需耗能从而提高了瘤细胞摄药量。 Maria Gonzfilez Cao经肝动脉灌注脂质体阿霉素治疗肠类癌肝转移一例取得令人鼓舞的疗效，患者耐受性良好，同时术中术后，肝动脉用药安全高副作用轻微。

盐酸多柔比星脂质体的成功应用将为我国和世界临床治疗肝癌提供质优、价廉的治疗药物，使广大肿瘤患者都能享受到脂质体制剂的优势。采用经肝动脉应用多柔比星脂质体化疗栓塞治疗中晚期肝癌，预期能显著提高患者的生活质量及生存率，对其进行系统研究具有重要的现实意义和广阔的应用前景，对我国大中肝癌患者的治疗水平的提高起到积极的推动作用，具有很好的社会和经济意义。