色素沉着绒毛结节性滑膜炎

色素沉着绒毛结节性滑膜炎(Pigmented Villonodular Synovitis，以下简称PVS)是一种增殖性疾病，常发于滑膜关节、腱鞘和滑囊，病因不明。其病变部位往往呈现绒毛或结节样纤维结缔组织突起，也有二者并发的情况。

目前关于 PVNS的病因及发病机制方面的研究仍是热门领域。曾有过类脂质代谢紊乱、 创伤及出血、 炎症和肿瘤等几种病因观点,近几年又有基因异常及其表达产物、 细胞凋亡抑制等方面的文献报道。滑膜细胞基因异常诱导产生了一些异常的表达产物 ,这些表达产物抑制滑膜细胞凋亡且引发了滑膜组织的出血;出血导致含铁血黄素的沉积 ,过多的铁沉积产生脂质过氧化反应 ,损伤溶酶体膜 ,释放组织氧化酶 ,最终导致细胞死亡 ,引起组织损伤 ,产生炎症反应和泡沫细胞的出现;滑膜细胞由于细胞凋亡抑制的保护作用 ,避免了铁沉积对其损伤且表现出瘤样增生的特点。

概述

另外，还伴有大量单核巨噬细胞样细胞增殖、成纤维细胞、多核巨细胞与含脂质的泡沫细胞增生，以及沉着等组织学特征。因此，色素沉着绒毛结节性滑膜炎是慢性滑膜炎和反复出血的最终结果的宏观描述。

1852年，Chassaignac第一次描述了手指屈肌腱的结节性病变。随后，1865年，Simon报道一例关节PVS局限性病变。1909年，Moser则描绘了弥漫性病变。这一期间，作者们认为病变是肿瘤性疾病，且病变的名称也较为混乱，曾用过滑膜黄色瘤、黄色瘤样巨细胞瘤、腱鞘巨细包瘤、慢性出血性绒毛性滑膜炎、良性滑膜多形性瘤等名称。直到1941年，Jaffe et.al将以前几种分离描述的病变统一起来，定名为PVS。这一名称强调了绒毛和结节的增生，含铁血黄素的沉着，偏重于炎症性病因。

Granowitz et al则进一步将病变分成两种类型：

①弥漫型;

②局限型。

流行病学

色素沉着绒毛结节性滑膜炎发病年龄多为20～40岁的青壮年，病变多累及下肢大关节的滑膜下组织，上肢罕见。膝关节是最常受累的部位，接下来依次为髋、踝和足。色素沉着绒毛结节性滑膜炎的组织病理类似于发生在手足的腱鞘巨细胞瘤。常见情况是滑膜肥厚而膝关节肿胀，肿胀逐渐加重与间歇性关节积血有关。

炎性滑膜可导致关节囊附着点的近关节的骨侵蚀，这也见于其他慢性增生性滑膜炎，如。不到10％的色素沉着绒毛结节性滑膜炎比较局限，表现为髌上囊或N窝的局部软组织包块，无膝关节弥漫性肿胀。此时，包块可能类似软组织肉瘤如，见于50岁左右的老年人，MRI可确诊。

发病机理

关于PVS的病因，各家说法不一。总结起来，主要有以下4种：①脂质代谢紊乱;②创伤及出血;③炎症;④肿瘤。

由于观察到PVS病变细胞内脂质水平及组织细胞内胆固醇浓度升高，Hirohata认为局部脂质代谢紊乱是PVS的病因。他认为泡沫细胞涉及到胆固醇和磷脂的异常合成，是原始的致病细胞;而炎症则是对这一异常的继发性改变，出血是由于炎症性血管损伤所致。但是，后来Granowitz发现脂质的改变与骨的病变相关，且用注入脂质的实验不能再产生PVS病变。

另外，PVS患者血清甘油三脂及胆固醇水平并没有发生相应的紊乱。所以，这一理论成立的可能性较小。

有关创伤及出血导致PVS的研究已非常广泛。研究者们曾将多种物质，如血、胶质铁注入到实验动物的滑膜内。虽然出现过类似的病变，却都较短暂，不能长期存在。这种类似的病变，由于含铁血黄素而出现色素沉着，但却缺乏PVS特征性的典型的大体形态及细胞结构。曾有作者报道过向狗的滑膜注入生理盐水也会产生这种类似的滑膜病变，这说明滑膜对于出血的反应并不是特异性的。而在凝血异常和经常出血的患者中，PVS发病率相对较低的报道则从反面向“出血病因”的理论提出疑问。

Flandry等人报道25例膝关节PVS患者仅1/3病例有创伤史，认为创伤与疾病发生的关系模糊，很可能是创伤加重了病变以致出现临床症状，但创伤并非原始病因。但Myers根据人口统计学数据和解剖学部位确定PVS患者有慢性重复性创伤和重复性出血病史，从而支持创伤作为PVS的发病机制。

自1941年以来，炎症成为最广泛接受的PVS发病机理。Jaffe et al是从组织学观察中得出这一结论：高度增生的具有吞噬功能的基质细胞丰富的胶原及玻璃样变性最接近于炎症过程。电镜研究已揭示增生的单核细胞具有两种类型：一种富含溶酶体具吞噬功能，另一种富含粗面内质网具有合成胶原的功能。

这些细胞从形态学上类似于滑膜层A型和B型细胞。这一发现支持了Jaffe关于PVS来源于“滑膜高度增生的未分化细胞”的观点。另外，由于观察到淋巴细胞、浆细胞的浸润和未见到病理性核分裂象，电镜研究者多反对PVS是肿瘤性疾病而认为是炎症反应增生性病变。1990年以来，已有人做过PVS病变免疫组化方面的研究，报道增殖的单核细胞中HAM56、CD68和Vimentin阳性，并因CD68、HAM56为巨噬细胞标记而得出增殖细胞是单核-巨噬细胞系的结论。

而Oconnell等则将PVS和反应性滑膜炎病例相对照进行免疫组化研究，结果发现在PVS增殖的单核细胞和其表层的滑膜细胞及反应性滑膜炎细胞中CD68、HAM56、Vimentin均阳性。作者认为CD68、HAM56是非专一的巨噬细胞标记，因为它们在许多非血管源性细胞，如肝细胞及肾小管细胞也表现为阳性。这样，由于具有相同的免疫抗原类型，Oconnell et al认为增生的单核细胞来源于滑膜细胞，从而在免疫组化方面支持PVS的炎症病因。尽管炎症病因的研究很多，但到21世纪初，人们尚未发现导致炎症过程的致病原及始动机制。

肿瘤作为PVS病因逐步重新为许多研究者所接受的，Rao和Vigorita通过仔细观察综合组织学材料，认为PVS是良性肿瘤性过程。他们发现：

①位于滑膜下层的增殖细胞与滑膜层细胞明显不同且进入到连接组织层;

②这些区域含有大量滑膜成纤维细胞或原始的间充质细胞，后者具有分泌胶原和转化为组织细胞样细胞功能;

③在PVS复发病例中，有丝分裂活性相对增高;

④病变炎症程度较轻。据此，他们认为PVS是滑膜成纤维细胞和组织细胞的瘤性增殖。

另外一些支持肿瘤起源的作者，则提出恶性PVS病变的观点。无论发生于腱鞘或滑膜的恶性PVS病变均有报道。这些病例有些是初发的，有些则继发于几年前就存在的PVS病变(即恶变而来)，无论初发或复发的肿瘤在组织学检查上都有PVS特征性表现。患者多死于肺转移。Bertonietal报道8例恶性PVS患者，提出恶性PVS所有的组织学特征是：

①病变呈结节样孤立的增长方式;

②大而饱满的圆形细胞胞浆嗜酸性深染;

③胞核大，有明显的核仁;

④坏死区。这些研究者们提出恶性PVS的存在，也有人认为PVS包括不同的病变：一部分是炎症，另一部分是肿瘤。

另外，从细胞遗传学的研究角度，有作者发现PVS病变细胞染色体异常，其中7号染色三体及5号染色三体的报道较多。虽然染色三体的存在不能绝对将病变划分为肿瘤，但是染色体上某些致癌基因的存在和促进胶原生成的生长因子的过度表达可以对增殖性病变做出合理解释。Choongetal报道一例复发PVS患者在对侧大腿处发现皮下转移结节，经组织学证实为PVS结节。此例发现从临床角度支持病变的肿瘤起源。

病理

色素沉着绒毛结节性滑膜炎的镜下病理

PVS两种类型病变的大体病理表现有明显不同。在弥漫型病变、绒毛和结节累及整个滑膜，病变呈黄色、棕色及红棕色。绒毛分为2种，一种长而纤细，相互缠杂，另一种则相对较短，末端呈球状，粗糙，造成“苔藓”状表面。结节大小不等，可以是孤立的，也可以是成片的。结节有短的基底，结节与绒毛互相混合在一起。局限型病变大多是单发结节，直径由数mm至数cm为棕红色或红褐色质韧的肿块，结节周围滑膜无异常改变或有 色素沉着而呈黄色。

光镜结构在病变类型中表现相同。显微镜下，绒毛由网状组织、胶原基质和各型细胞组成。位于最表层的是几层增生肥大的滑膜细胞，其内有含铁血黄素沉着。滑膜下层组织富含毛细血管，有大量圆形、棱形的大单核细胞呈结节状增殖。这些细胞是PVS病变最具特征性的细胞。它们胞浆丰富，其内有大量含铁血黄素，胞核卵圆形，染色较淡。

在这些增殖细胞结节周围还有吞噬脂质的泡沫细胞、多核巨细胞，散在或灶性聚集，还可见细胞外含铁血黄素沉着，血管旁淋巴细胞，浆细胞浸润及呈囊状的胶原纤维。

电镜研究已揭示增生的单核细胞有两种来源。一种是富含溶酶体吞噬 功能活跃的巨噬细胞样细胞，来源于滑膜A细胞，另一种则富含粗面内质网，来源于滑膜B细胞。泡沫细胞则由A或B细胞吞噬脂质形成;巨细胞则由A细胞融合而成。关于多核巨细胞由单核细胞转化生成这一点已得到最新的免疫组化方面证实。

有关PVS病变侵蚀软骨和骨的机制，各家说法较多。比较主要的有三种。McMaster认为增生的病变组织舌样扩张，直接侵蚀关节软骨并穿破皮质骨，然后在较软的松质骨内产生囊样病变。这一说法强调PVS的瘤性侵蚀特点，Chung和Janes则认为高度增生的滑膜造成关节腔内压力升高，从而导致局部骨质疏松。软骨下骨囊性变，当囊壁发生骨折时，增生的滑膜将进一步侵入松质骨

。PVS骨侵蚀更多见于髋关节，正是由于髋关节间隙窄小，没有较大空间容纳增生的滑膜，使其内压较快升高所致。曾有人在术中发现PVS患髋关节囊内压力明显升高。Scott 提出病变是通过血管滋养孔扩张入骨。也许PVS骨侵蚀是由以上各种途径综合造成。另外有人提出金属蛋白酶对软骨和骨的破坏作用，已证实PVS滑膜层细胞可分泌两种金属蛋白酶作为关节破坏的介质，但使酶产生的刺激因子尚不清楚。

临床表现及实验室检查

弥漫型PVS好发于30-40岁成人，多为单关节发病，男女无明显差别。它也可以发生于儿童，是一种极少见的病变，其特征则是多关节受累，常伴发先天异常及家族病史。在此着重论述成人病变。膝关节是最易发病的关节，以下依次是髋关节、踝关节、肩关节。其它少见的关节如颞下颌关节、脊椎小关节，也有报道。PVS起病隐匿，病程较长，症状呈进行性发展。最常见的膝关节症状是一个关节的肿胀和进行性加重的疼痛不适、僵硬。患者可伴或不伴有创伤史。当病变累及到软骨和骨时，会发生上下楼疼痛、半蹲疼、伸屈时关节响音、交锁等症状。这些骨与软骨病变的症状不具特征性，反而常混淆诊断。”

检查可发现关节肿胀，以髌上囊处为著。Rao和Vigorita报道约50％患者有局部压痛，有时可摸到滑膜团块或结节，可有关节活动范围的减小，实验室检查包括血清胆固醇测定均无异常改变。关节穿刺抽出暗红色或棕色的血性关节液可揭示本病，但并非专一性，而且有些患者的关节液可为黄绿色，所以关节液检查应与临床相结合。更有作者提出因关节穿刺术特异性低且有感染危险，所以不应作为诊断PVS方法。滑液的实验室分析也没有特异性，故也不做诊断手段。

局限型PVS病变可发生于腱鞘和关节，前者的发生率比后者更普遍。位于腱鞘的局限型PVS病变与关节弥漫型有几点不同：①肌腱的病变好发于高龄患者，以50-60岁常见;②腱鞘PVS多见于女性患者;③腱鞘病变通常是无痛的，表现为逐渐增大的肿块，累及关节的局限型病变。最常发生于膝关节，但肩、踝、腕、髋关节也有报道。临床症状表现为间歇性轻度肿胀与疼痛。结节质韧，可有游离体感。当结节被嵌入于两关节骨端时，可发生交锁或伸直受限。

色素沉着绒毛结节性滑膜炎的关节镜下表现

PVS病变在X线平片上最常见的表现是关节软组织肿胀，且由于含铁血黄素的沉着而密度增加，但没有钙化。有时可见关节囊内结节状及分叶状肿块影。当病变累及软骨和骨时，可出现边缘性锯齿样骨质破坏及大小不等的囊状骨质缺损区。继发骨关节炎时，则有关节间隙狭窄，关节面不平，关节内游离体。

关节造影能更清楚地显示关节囊内改变。表现为关节囊增大，其内增 生的滑膜组织呈分叶状，或多个结节状阴影突向于关节囊内，边缘呈波浪状。

另外，高频超声是也是术前常规筛选PVS的有价值的影像学方法。

20世纪90年代以来，已有许多文章报道以核磁共振(MRI)作为PVS诊断手段。Kottaletal最先描述PVS病变在MRI的特征性表现：即T1、T2加权像时低密度信号区，并认为与病变组织中含铁血黄素的沉着和脂质相关。其后的研究则进一步证实此点。无论弥漫型或局限型病变，MRI表现与其相应的病理成分相对应。

T1加权像，多为近似于肌肉密度的散在低密度信号区，代表肥大滑膜中含铁血黄素沉着，而T2加权像时，密度更为减低，还可伴有关节积液或关节空间缩小等征象。由于具有特征性表现，MRI已被做为最敏感的PVS早期诊断方法，对治疗前评估也有很大帮助。

MRI在膝关节PVS诊断中的价值

膝关节PVS在X线片的主要表现为关节肿胀，无钙化，关节骨质破坏严重时可见类圆形侵蚀性缺损，但其影像学改变本身缺乏特异性，无法明确诊断。而MRI对膝关节PVS具有定性诊断意义，它可以清楚显示病变的范围、关节软骨及骨质破坏的程度，其特征性表现为T1、T2加权像时低密度信号区。

故MRI已成为X线片检查后首选的影像学检查方法。术前MRI检查不仅有助于明确关节内、外病变程度和范围，同时，术后MRI检查也是检查病变复发与否的最敏感手段。

1.2鉴别诊断

1.2.1慢性滑膜炎 慢性滑膜炎有明显的充血，绒毛增生肥大，炎细胞浸润，而没有明显的含铁血黄素沉着，组织细胞增生形成的肉芽肿性病变。

1.2.2类风湿性关节炎 类风湿性关节炎亦常见滑膜呈绒毛状结构，但滑膜的含缺血黄素沉着不多，而有特征性的淋巴滤泡形成和多量的浆细胞浸润，细胞成份也不如本病之多样，结合临床表现，多发性小关节病变，血沉加快等。

1.2.3局限性结节性滑膜炎 也常累及膝关节，镜下所见与本病相似，但滑膜病变是局限、孤立的，含铁血黄素沉着少、局部切除不复发，也不发生骨的浸润。

1.2.4滑膜肉瘤与色素沉着性绒毛结节性滑膜炎的鉴别：

① 本病细胞丰富，并偶见核分裂现象，但细胞成份较多，并无细胞核的深染，异型和病理性核分裂象等恶性特征，而滑膜肉瘤则以菱形细胞为主，具有恶性特征。

②本病也可见到一些裂隙或小囊腔，但无滑膜肉瘤的假上皮性结构。

③本病有明显的含铁血黄素沉着和绒毛结节状结构，而滑膜肉瘤不具此特点。

鉴别

PVNS需与以下疾病相鉴别：痛风，是由于嘌呤代谢紊乱导致血尿酸增加而引起组织损伤的一组疾病，有关节红、肿、热、痛，活动受限，伴有发热、寒颤、疲倦、厌食、头痛等症状，可形成痛风石，X线片及血象检查可鉴别;‚类风湿性关节炎，亦起病于滑膜，可见肿胀、积液、肌肉萎缩等，但常为多关节发病，血沉，类风湿因子，血象等可有改变，而色素绒毛结节性滑膜炎则多见单关节发病，上述化验检查无改变，关节穿刺抽出液有区别;滑膜结核,亦有肿胀，积液，慢性过程等特征，通过X线检查及关节穿刺很容易区别。

关节镜下治疗PVNS时，术中需仔细检查，先找到典型部位滑膜做病理检查，再按照髁间窝―内侧间隙―内侧隐窝―髌上囊―外侧隐窝―外侧间隙―后关节腔顺序进行滑膜刨削，对股骨后髁上部、半月板下方等容易遗漏的部位，要注意清扫，必要时可行钳取，争取切除干净，可予电灼防止出血。

术后进行放疗虽可降低复发率，但放疗有可能引起关节僵硬、伤口生长愈合慢、特别是年轻人中有诱发肉瘤的机率等缺点[8]，我们认为彻底清除病变滑膜即可取得良好效果，本组患者中复发1例是因刨削不够彻底引起。术后康复很重要，早期进行康复训练可使关节肿胀、活动度及肌力等恢复快。

关节镜下手术是治疗PVNS有效的治疗方法之一。关节镜治疗与切开手术同样有效，而关节镜下滑膜切除比切开手术效果好。切开手术后并发症多，如疼痛、关节肿胀、屈曲困难等，且切开滑膜清除的手术要求高，关节镜治疗能完全切除滑膜，可以将切开手术不能达到的位置上的滑膜切除，而且损伤小，复发率低和功能恢复良好。结节型PVNS有很好的随防效果，关节镜手术治疗可作为首选。术中彻底清除病变滑膜是关键，术后可不行放疗，术后早期进行康复训练对关节肿痛消退、功能恢复很重要。

色素绒毛结节性滑膜需要与可发生关节肿胀，关节积液，关节骨破坏的关节疾病相鉴别。色素绒毛结节性滑膜炎的软组织肿胀呈密度较高的结节状，且以关节腔内为主，无骨质疏松，骨缺损边缘硬化，关节间隙保持正常有助于与关节结核、滑膜炎、滑膜肉瘤、RA等疾病的鉴别。钙化多见于结核、滑膜肉瘤，但也不可完全排除色素绒毛结节性滑膜炎，应该把钙化放在所有征象中综合分析，这样才能减少误诊。

①夏科氏关节：早期都出现关节肿胀、积液、无痛等，但多数有外伤史，关节畸形较严重。X线所见新骨形成，骨端瓦解，关节面破坏，关节脱位等骨关节损害与临床症状极不相符。

②滑膜肉瘤：二者均有软组织肿块，钙化、骨质破坏，但滑膜肉瘤发展快、病程短、剧痛、骨质破坏呈溶解性，无硬化边缘。

③滑膜结核：二者均有关节周围组织肿胀，关节面破坏，关节间隙早期增宽晚期狭窄。其不同点结核有明显骨质疏松，关节面破坏累及两侧，无硬化之边缘，软组织中无肿块影。

④类风湿性关节炎单关节型：多见于肘、腕、膝、指关节，关节肿胀，软组织增厚，疼痛不甚明显。较早出现骨质疏松、关节间隙变窄甚或虫蚀样破坏。关节穿剌为透明液。

彻底清除病变的滑膜组织是治疗PVS的关键。

由于发生于不同解剖部位的PVS病变对治疗的反应各不相同，在此仅以膝关节为例加以介绍。弥漫型和局限型的病变在治疗及预后上大不相同，后者的治疗方法较为确定，且预后良好，而前者则治疗方法多样，复发率高。

对于局限型病变，绝大多数作者认为单纯切除局部病变结节及滑膜即可获得良好效果。Rao和Vigorita报道8例膝LPVS病人，经5-10年随访仅1例于6年后复发。类似的结果Johansson也报道过。近年来，随着关节镜技术的发展，经关节镜局部切除病变治疗局限型PVS已有报道，且疗效满意创伤小，并发症少，恢复时间短的优点在局限型病变切除中充分体现且操作相对简单。所以应成为首选的治疗方法。

治疗

弥漫型PVS病变的方法很多。曾用过次全滑膜切除术、放射疗法、外科手术加放射治疗、关节固定术、关节成形术等。目前较为提倡的是全滑膜切除术。有人报道20例膝弥漫型PVS病变，11例行全滑膜切除术，9例行部分滑膜切除术，4.5年随访后，经统计学证实，前者复发率、复发时间均较后者低。

但无论开放性手术或经关节镜全滑膜切除术，都不能完全治愈弥漫型病变。文献中报道复发率范围是8-50％，平均31.3％。有作者将复发归于在操作上难以完成绝对的全滑膜切除而剩下残余病变组织，但也有作者认为这正体现PVS的肿瘤性特点。

单一放射疗法早在1941即有报道。研究者们认为放射治疗的效果与疾疾合适的阶段有关。当PVS病变处于早期，富含大量血管及细胞时疗效显著，而当其处于晚期，含大量纤维素时，则对放射治疗反应较慢。MacMaster指出放射疗法潜在缺点是关节僵硬、伤口及骨移植生长愈合慢。

特别是年轻人中有诱发肉瘤的可能，次全滑膜切除术辅以放射疗法可以减少并发症和复发率。从六十年代至今，北京医科大学运动医学研究所报道治疗弥漫型病变30余例，经膝滑膜大部切除，硅橡胶膜置入术后4-5周放疗，均获满意疗效，无复发。

关节固定或成形术已少用。Rao和Vigorita曾报道过一例患者以全膝关节成形术作为初始治疗。因这种术式的残酷性，大多患者不愿以其做为首选治疗，仅限于那些不能保留膝关节功能及多次复发的病例。

放射性滑膜切除术，即向关节内注入放射性胶质钇90来治疗PVS病变。Wiss曾用此法成功治疗一例复发性患者。它的优点是技术简单，住院期短，费用低，并发症少。Wiss总结出可能的并发症有染色体变异、恶性化，针道坏死及发热、疼痛反应。

采取术后制动，老年人慎用此法，注射后予生理盐水冲洗，及给解热镇痛药等措施，可减少并发症。此后Chen DY等也报道过一例关节内放射性滑膜切除术的患者，随访中，病膝症状缓解。这一方法还有待于进一步的临床研究。

色素沉着绒毛结节性滑膜炎是一种涉及全身关节和滑膜、腱鞘高度增生性疾病。有关其病因的研究，争议很多。最为流传的两种理论，一是慢性炎症反应，另一是纤维细胞瘤性病变。这两种理论均有组织学、电镜或临床表现作其证据，但又都不完善，不能提出炎症或肿瘤性病变的始动刺激因子并阐述其具体发病机制，故在病因学方面，PVS尚需从各角度深入研究。

在诊断方面，表现为关节或腱鞘的肿胀与进行性的疼痛不适。当累及关节时好发生膝、髋关节;累及腱鞘时，好发于手足末端。影像学中X线平片和MRI是重要的依据，尤其MRI，其特征性的T1、T2加权像低密度信号区，被认为是诊断PVS最敏感的诊断方法。

局限型或弥漫型的PVS病变，虽在组织病理学上表现一致，但它们对治疗反应很不相同。局限型病变以单纯病灶切除术治疗即可获满意结果，经关节镜完成这一手术应成为治疗局限型的首先方法。而弥漫型治疗的方法多，争议大，均不能完全治愈，复发率平均31.3％。较为推广的是全滑膜切除术。当PVS病因研究有新进展时，其治疗必会有相应的改善，故PVS病因及其发病机制应成为着重探讨的方面。