关于慢性乙肝使用恩替卡韦治疗的问题

恩替卡韦（ETV）现今是治疗慢性乙型活动性肝炎的首选药物之一，许多病友从多种渠道了解到了此种药物，门诊经常碰到一些病友前来咨询该药的治疗效果及安全性，下面我将就此药的一些基本情况及病友们关心的一些问题予以简约的说明，供各位病友参考：宁波市第二医院肝病科袁刚

1.ETV治疗慢性乙型活动性肝炎的机理机制如何？

答：众所周知，慢性乙型活动性肝炎是由于慢性乙肝病友体内存在大量可复制的乙肝病毒所导致的，慢性乙肝的自然史包括：免疫耐受期、免疫激活期、非活动期三期。简单的讲，免疫耐受期就是门诊我们常见的一类年轻患者，他们往往乙肝病毒数量很高，但是肝功能一直正常，这类患者由于免疫耐受人体不自动清除体内已经存在的病毒，处于一个相对平衡的状态，所以此时不应抗病毒治疗（除非肝脏B超或者肝穿刺提示肝脏有G2以上的炎症或严重的肝纤维化甚至肝硬化）。我在临床上碰到一些病友因某些原因在此阶段使用了核苷类似物（包括ETV)治疗，但纵观使用的情况来看，疗效并不满意，反而因为自行停药引起病毒反弹导致严重肝炎的发作，就如同捅了“马蜂窝”，得不偿失。

免疫激活期是指因多种因素导致了机体自身产生了对乙肝病毒的清除(多数发生在20-45岁的病友），病友们可以简单的理解为身体产生了一定的抗乙肝病毒的能力，开始主动清除体内存在的乙肝病毒了，但是因为这种主动清除乙肝病毒的能力并不完善，光靠病友自身的免疫力并不能彻底清除体内的乙肝病毒！此时是我们控制乙肝病毒的最佳时期，也就是说我们可以使用ETV这种强有力的抗病毒药物了，它可以“冒充”乙肝病毒复制所需要的原料嵌入乙肝病毒的复制链，使得后面的原料不能继续加入，从而导致乙肝病毒复制的终止。最终使得病友体内的乙肝病毒数量急剧下降，使得机体的免疫力有机会最终彻底压制乙肝病毒，达到临床治愈的目的（多数需要5年左右）。也许病友会问，那非活动期又是怎么回事？非活动期其实等同于临床治愈，表现为HBeAg 阴性，抗-HBe 阳性，HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，ALT／AST 水平正常，肝组织学无明显炎症。也就是说变成了真正的“小三阳”（部分“小三阳”病友乙肝病毒数量很高，其实是因为乙肝病毒变异所致，是假的“小三阳”）！前面已提到非活动期是慢性乙肝自然史的第三期，遗憾的是并不是大部分慢性乙肝的病友能够达到第三期，它往往需要抗乙肝病毒药物的帮助才能达成，大部分病友反复重复第一期和第二期，使得肝脏的炎症反复出现，最终导致肝脏纤维化和肝硬化，严重的出现肝脏功能衰竭和原发性肝细胞癌。

2.ETV治疗慢性乙肝的安全性如何？

答：ETV是当前CHB治疗可供选择的一线药物，临床应用安全性好。该药2005年上市，处于谨慎的因素，本人一直在前期未敢使用该药，因动物实验该药当剂量至人体剂量的40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予本品的大鼠、狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性，也就是说仅发生于小鼠身上。且相对人体体重的剂量大约为48000倍左右。随着国际上广泛使用该药，至现今8年世界上尚未报道1例因ETV导致肿瘤的发生等严重副作用，故临床应用是安全的。

3.ETV是当前CHB初始治疗的理想药物吗？

答：ETV是当前CHB初始治疗的理想药物之一，尤其是高病毒载量、进展性肝病。

3.阿德福韦、拉米夫定治疗失败的慢性乙肝能使用ETV吗？

答：ETV是当前难治性慢性乙肝治疗的核心药物之一。 ETV与ADV联合应用是难治性CHB的选择之一。

4.ETV能预防原发性肝癌、降低严重肝脏疾病死亡率吗？

答：按现今循证医学的证据来看，预防原发性肝癌、降低严重肝脏疾病死亡率作用尚需要进一步观察。

5.ETV抑制HBV DNA效果显著，适合停药吗？有限的疗程对结局的影响怎么样？

答：现今欧洲的慢性乙肝防治指南很彻底，要求乙肝表面抗原阴转才能停药，而不单单是血清乙肝HBVDNA消失，所以血清乙肝HBVDNA消失不是停药的指标，而是定期检测乙肝E抗原和乙肝病毒表面抗原。个人体会，如果是“大三阳”慢性乙肝的病友，若E抗原转阴，E抗体转阳，且表面抗原滴度低于100，可以考虑停药，如果是“假小三阳”慢性乙肝的病友，表面抗原滴度低于10，可以考虑停药，此仅作病友们参考。有限的疗程对结局的影响现在尚不完全明了，个人建议最少口服ETV5年以上，最终参照E抗原是否转阴，E抗体是否转阳（仅针对大三阳，因为“假小三阳”本身已经如此），及表面抗原滴度考虑是否停药，因为现在各项大规模的临床研究提示长疗程对病友的长期预后有利。

6.ETV是不是所有的乙肝病友都有效？

答：ETV不是万能的抗病毒药物，治疗仍需个体化（病情、人群）。如果既往服用拉米夫定耐药的病友不适宜使用恩替卡韦。ETV长期应用是一项不菲的开支，当前国情决定不可能所有病人服用该药，国内专家提倡的核苷类似物优化联合治疗方案仍有一定价值。

7.如果ETV发生耐药怎么办？

答：生物圈的规律提示，哪里有压迫哪里就有反抗，任何的抗生素长时间使用终将导致病原体的耐药，这是自然选择的规律，不容置疑！所以恩替卡韦也会出现耐药，但现在是核苷类似物中耐药率最低的药物，4年仅0.4%的耐药率。如出现耐药，就需要长期抗病毒治疗、联合抗病毒治疗。最好在初始就选择ETV抗病毒治疗，可以使耐药率降至最低，如果先选用其他容易导致耐药的核苷类似物（如拉米夫定、替比夫定）耐药后再使用ETV，那么耐药率将大大增加！此时不推荐使用ETV，建议在原治疗基础上加用阿德福韦酯。

8.如果一直治疗了5年以上，不能达到您所说的停药标准，怎么办？

答：任何的治疗方案都不是完美无缺的，确实有少部分病友达不到治疗的目标，比如一直是“大三阳”，或者表面抗原滴度一直是高水平，现在提出的办法是可以联合或者序贯长效干扰素治疗，但是ETV与IFN/PEG IFN联合治疗疗效及安全性需进一步评估，但有希望成为今后的可供选择的方案之一。

最终，作为医生来讲，现在慢性乙肝尚不能大规模完全有效的彻底治愈，所以希望广大病友应树立战胜疾病的信心，相信随着医学科学的进步，慢性乙肝终将成为历史的尘埃！你信不信？反正我是信了......