乳腺癌发病因素

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，2000年乳癌患者占女性恶性肿瘤的22％，死亡率仅次于肺癌，占女性恶性肿瘤的15％。据统计，全世界每年乳癌患者为100万，包括美国20万(占女性恶性肿瘤的27％)；欧洲32万(为女性恶性肿瘤的31％)。然而从20世纪70年代起，原先为低发区的亚洲的发病率出现上升趋势，尤其是日本、新加坡和我国的沿海城市，例如1972年时上海的标化发病率为17.7/10万，居女性恶性肿瘤的第二位，1990年起则上升为第一位，2000年时的标化发病率已达36/10万。这与上述地区的人们经济和生活方式的逐渐西化不无相关，因此全球乳腺癌发病率的差距正在逐步缩小。在过去的二十年中美国的乳癌发病率持续上升，然而死亡率却以每年2.3％的速度下降，其主要原因是由于乳腺癌的早期发现和综合治疗方法的改进。

乳腺癌是一种复杂的疾病，其发病与进展与多种危险因素有关。乳腺癌发病的高危因素主要有：以前患过乳腺癌或有良性乳腺病史者；有乳腺癌家属史者;第一次妊娠年龄大于30岁及未生育妇女；进食过多的动物脂肪，绝经后体重超重或增加的妇女；月经初潮年龄在12岁以前或停经在55岁以后的妇女；应用雌激素替代疗法控制更年期症状者。

一、乳腺癌的流行病学

1、年龄

在美国，25岁以下妇女乳癌发病率很低，新发病例数小于10/10万，但是到了45岁发病率已上升至100倍。这个结果强烈提示女性体内激素水平可能在乳腺癌的病因学中扮演重要的角色，因为非激素依赖性肿瘤的发病率不会在生育旺盛期急剧上升。绝经后的乳癌发病率在四大洲明显不同，在美国和瑞典发病风险会持续至75岁，而在拉丁美洲45岁以后发病率明显下降。相反，在日本45岁以后发病率会出现一个平台期而后再缓慢下降。

2、全球乳腺癌发病的地域分布状况

世界各地女性乳腺癌的发病率存在显著的差异：北美、北欧为高发地区，东欧和南欧以及南美其次，亚洲的发病率最低，即使在绝经后差异仍很明显。美国乳癌的总体发病率为91.4/10万，而发病率最高的荷兰竟高达91.6/105，但是美国加利福尼亚和夏威夷白人妇女的年龄分层发病率为100/105甚至更多。乳癌发病率的世界区域性显差异主要是由于人群的遗传和/或生活习惯造成的，包括饮食及环境等暴露因素。

有趣的是，城市妇女和社会经济状况较好的妇女乳癌发病率轻度高于农村妇女和社会经济状况较差的妇女。

3、移民流行病学研究

移民流行病学能为我们提供有关乳腺癌发生的种族和地域差异的信息。在美国的亚洲、西班牙和印度移民的乳腺癌发生率明显低于白人(非西班牙人)。1973年～1986年间，在美国出生的华裔及日裔的乳腺癌发病率比美国出生的白人低近25％。然而人们也发现同一种族的人群因为居住地域的不同，其乳腺癌的发生率有着明显的差异。以华人为例，同居住在中国大陆、新加坡、香港的华人妇女相比，居住在美国的华人妇女的年发病率要高两倍。而日本移民到夏威夷或加利福尼亚后，第一代移民乳腺癌发病率比日本本土大为增加，第二代移民则接近美国白人的发病水平。因此乳腺癌发病的地域差别并不完全与遗传易感性有关，同时还受环境和社会文化因素的影响。

二、乳腺癌的相关高危因素

1、生殖因素

妇女的乳腺在青春期受卵巢激素的作用发育成熟，而乳腺细胞受每月体内激素水平的周期性变化以及妊娠期体内激素水平的升高而发生生理性的增生改变。这种细胞增殖分裂的形式于妇女绝经时终止。乳腺癌的发生与上述的多种生殖因素有着密切的关系。

1)初潮年龄：初潮年龄小的妇女(12岁=患乳腺癌的机率增加，并与绝经前和绝经后乳腺癌均有关系。按美国的经验，初潮年龄推迟1岁乳腺癌的危险度减少20％。有些作者报道初潮年龄小的育龄期妇女其体内的激素水平较高，而月经周期较短，因此暴露于内源性激素环境中的程度较大，这可能是造成这部分妇女易患乳腺癌的主要原因。

2)停经年龄：早期关于停经年龄与乳腺癌的关系的研究集中于那些年轻时即行人工绝经(手术或放射卵巢去势)的妇女，美国的一项队列研究发现45岁前人工停经者患乳腺癌的危险性为55岁后自然绝经者的1/2。目前停经晚是乳腺癌的危险因素已被证实，据美国的资料，停经每推迟一年则增加乳腺癌的机率3％。无论是初潮早还是绝经晚，实际上是妇女的月经史延长了，有资料报告40年以上月经史者比30年以下月经史者发生乳腺癌的机率增加1倍。

3)月经周期：月经周期的长短目前较一致认为是乳腺癌危险因素之一。研究发现20～39岁期间月经周期短的妇女发生乳腺癌的危险性大。这可能是因为短月经周期者的黄体期相对较长，而雌激素与孕激素在黄体期中均为高水平。月经周期较长，无论是否规则，都会降低乳腺癌的危险性。

4)第一胎足月妊娠年龄：大量流行病学调查发现未生育妇女患乳腺癌危险性较生育妇女增加，第一次妊娠年龄大于30岁危险性增加，但是有趣的是35岁以后第一次生产的妇女患乳腺癌危险性比未生育妇女还高。而妇女第一胎正常妊娠年龄越小一生患乳腺癌的机率也越小，但是这些危险性的差异主要体现在40岁以后诊断为乳腺癌的妇女中，而非年轻的乳腺癌患者。由于第一次足月妊娠可以导致乳腺上皮发生一系列变化而趋成熟，而成熟后的上皮细胞具有更强的抗基因突变能力，因此第一次足月妊娠年龄越早，乳腺组织受内外环境因素影响而导致突变的机率越小。但妊娠后乳腺癌危险性较未育妇女的下降不是立刻显现而是要经过10至15年后才趋明朗。事实上，第一次正常生育后的十年内乳腺癌的危险性反而有所上升，这是因为妊娠过程中乳腺细胞不断的增生，可能促进已经发生突变的细胞不断增殖导致后十年内乳腺癌的危险性上升。

5)产次：研究发现高产次的妇女患乳腺癌的机率小。此外最近还有调查显示两次足月妊娠间隔时间越短，一生发生乳腺癌的危险性越小。

6)哺乳史：早在1926年就有关于未哺乳妇女易得乳腺癌的假说。该假说符合乳腺的生理与乳腺癌的发生学，同时能够解释乳腺癌发生率地区间差异的现象，因为众所周知乳腺癌高发区较低发区人群的母乳喂养普及率低，且维持时间也短。目前30多项相关的研究中已有半数显示长时间母乳喂养减少乳腺癌的危险性具有统计学意义。

2、性激素

乳腺癌的年龄分布曲线恰于体内性激素水平下降的绝经期出现增长曲线突然变平缓；生殖相关的乳腺癌危险因素多与体内性激素水平有着本质的联系；而动物试验更是证实了性激素可以促进乳腺癌发生的观点。因此，种种迹象表明性激素在乳腺癌的发生中扮演重要的角色。

内源性和外源性雌激素：目前对绝经后妇女体内总雌激素含量与乳腺癌的关系的认识已经取得一致意见。研究发现绝经后妇女患乳腺癌者较健康女性体内总雌激素水平平均高15％～24％。而前瞻性研究提示未用过激素替代疗法的绝经后妇女其血浆雌激素水平与乳腺癌的危险性呈明显的正相关。由于绝经前妇女体内总雌激素水平受月经周期的影响而不容易取材，故对该组妇女的研究较少，但目前至少有一项大规模的前瞻性研究证实了内源性雌激素与绝经前妇女乳腺癌危险性的相关性。妇女停经后因种种原因进行雌激素替代疗法，许多研究发现补充外源性雌激素会增加患乳腺癌的机会，然而比起发生子宫内膜癌来，其危险度要小得多。雄激素：雄激素增加乳腺癌的危险性可以通过直接的促乳腺癌细胞增殖的作用和间接的通过转化为雌激素后再发挥作用。大部分研究的确证实了绝经后妇女体内雄激素水平与乳腺癌危险性的正相关性，然而在绝经前妇女中还有待进一步研究。

催乳素：2003年，一项大型前瞻性病例对照研究证实泌乳素也是乳腺癌的危险因素，但危险度不是很高。即绝经前妇女如果血清泌乳素水平升高(9.7-37.4ng/ml)，则患乳腺癌风险会增加2倍。

其它激素：胰岛素样生长因子(IGF-1)，血清胰岛素样生长因子及其主要的结合蛋白IGFBP-3的水平与乳腺癌的关系已被作为多项流行病学研究的靶点，并显示它们与乳腺癌的发病有着正相关性。而雌三醇和孕酮则被大多数学者认为有保护作用。但是就目前研究现况来说，各激素在乳腺癌发生机制中的联系尚未完全明了。

3、营养饮食

1)脂肪与高热量饮食：早在1979年Gray等就报道各国乳腺癌的死亡率与各国平均脂肪消费量呈正相关。以后也有许多病例对照研究认为过多摄入脂肪和精加工的肉类可以增加患癌风险。正是由于世界各地区、各种族妇女饮食结构和习惯差异很大，导致营养与能量摄取类型和程度各不相同，从而造成各国间乳腺癌发病率有明显差异。

2)酒精：Longnecker等和Howe报道每天饮酒3次以上的妇女患乳腺癌的危险度增加50％～70％。另有报道每天饮酒2次者体内雌激素水平上升。

3)纤维素：纤维素对乳腺癌和大肠癌的发生都有抑制作用。研究发现少食蔬菜和水果的妇女其乳腺癌的危险性轻度增加。Howe等报道摄入膳食中的纤维素增加到每日20g，乳腺癌的危险性将降低15％，其结果有统计学意义。

4)微量的营养素：实验研究发现维生素A类物质对乳腺细胞有保护作用。然而至今为止没有很充分的证据认为富含Vit A的食品具有减少乳腺癌危险性的作用。但国外报道黄豆蛋白及其重要成分Soilbin有明显的抑制乳腺癌发生的作用，进一步的前瞻性研究还在进行之中。

4、肥胖症和体育锻炼

美国及欧洲的大量研究证实，绝经后妇女肥胖症和体重增加者患乳癌风险增加，尤其是对于不使用激素替代疗法的极度肥胖妇女患乳癌风险更显著。从最低的成人体重起每增加5kg体重，患乳癌风险就增加8％。另外少年时期高热卡饮食使生长发育加速以及月经提前，从而导致中年以后体重的增加，最终会增加乳腺癌的发生。机理是由于绝经后肥胖妇女内源性雌激素水平较高，因为脂肪组织是雌激素的一个重要来源。相反，绝经前妇女肥胖在绝经前期会减小乳腺癌的发病风险，但机理尚未明确。

近期有研究表明，在12-24岁期间进行体育锻炼可以降低乳腺癌发病20％，在青春期每增加1小时/周体育锻炼乳腺癌发病率就会下降3％。另外，1994年Bernstern等估计育龄妇女每周平均4小时的体育锻炼较不锻炼的妇女危险性减少60％。体育锻炼可以减少乳腺癌发病的机理是由于其推迟了初潮的年龄，并调整了具有生物活性的激素的水平。

5、乳腺癌家族史

乳腺癌家族史是乳腺癌发病的重要危险因素。1974年，Anderson等人就注意到一级亲属患乳腺癌的美国妇女其发生乳腺癌的机率较无家族史者高2～3倍，若一级亲属在绝经前患双侧乳腺癌相对危险度则高达9倍。2001年对52个独立流行病学研究的meta分析表明12％的女性乳腺癌患者有一个患乳癌的家庭成员。在一个家族中有2个具有血缘关系的成员患有乳腺癌，就可叫做家族性乳腺癌。

6、乳腺良性疾病病史

病理流行病学是研究恶性肿瘤自然史与流行病学的关系，不同癌前期病变与癌症的关系以及不同组织类型与危险度的关系的一门学科。病理流行病学研究发现乳腺癌的危险性与某些乳腺良性疾病有关，上皮重度不典型增生会增加4-5倍的乳癌患病风险，如果同时有乳腺癌家族史患癌风险则可以增加到9倍。有报道显示在诊断为不典型增生后的10年里若不发生乳腺癌，其相对危险性就会下降。可见即使是高危的组织学类型，其危险性也会随着时间的延长而减小。乳腺小叶原位癌(LCIS)应属乳腺癌的一个高危因素，系癌前期病变，而对此类患者进行乳腺切除术是一种预防性手段而非治疗性措施。妇女在诊断为LCIS后乳腺癌的发生率大约为每年增加1％，相对危险性6.9～12.0。

6、其它因素

1) 乳腺X线片中腺体密度

乳腺片中腺体密度是绝经前、后妇女另一个被认可的危险因素。两个独立的研究(乳腺癌检测展示计划和加拿大国家乳腺筛查研究)证实，乳腺片超过75％的腺体密度增加的妇女大约比乳腺片小于5％的腺体密度增加的妇女患乳腺癌的风险增加了5倍，绝经前、后的未生育妇女和较瘦的妇女一般来说腺体密度较高，因此患癌风险可能增加。未生育和腺体密度高有协同作用，同时具备以上两个因素的妇女患乳癌风险会增加7倍。使用激素替代疗法妇女的乳腺片中腺体密度是非激素替代疗法妇女的2倍以上。

2) 电离辐射

高剂量的电离辐射会增加乳腺癌患病风险，这种危害是剂量依赖性的，并随辐射次数增多而逐渐递减。在长崎及广岛原子弹爆炸时的幸存者中乳腺癌发病率有增高趋势;接受放射线治疗产后乳腺炎的妇女以及因胸腺增大而行放射线治疗的女婴，以后乳腺癌的发病率亦增高。暴露于放射线的年龄越小则危险性越达。因此有人提出乳腺X线普查可能增加乳腺癌的危险性。但是乳腺X线普查放射剂量极低，并能早期发现乳腺癌而降低死亡率，因而获益明显大于风险。

3) 药物

化疗药物在治疗肿瘤的同时，它们本身也有致癌作用。其中烷化剂可诱导多种实体瘤，包括乳腺癌的发生。另外多种治疗高血压的药物包括利血平、酚噻唑、甲基多巴和三环类镇痛药有增加催乳素分泌的作用，因而可能增加乳腺癌的危险性，但流行病学研究的证据还不足。Williams等认为长期应用利血平可能增加乳腺癌的发病率，但短期应用反而减少其发病率。目前利血平与乳腺癌的关系尚需进一步研究。另一些药物，如阿司匹林等非甾体抗炎药(NSAIDS)被证实具有抑制大肠癌发生的作用，有作者发现它们同样具有降低乳腺癌危险性的作用。

关于口服避孕药是否增加乳腺癌的危险性一直是广受关注的问题，因为口服避孕药中含有与乳腺癌相关的性激素成分，而且以往的研究发现正在服用以及近期服用过口服避孕药的妇女中乳腺癌的患病率略高。但是目前为止至少有50项前瞻性研究提供了充分的证据证实口服避孕药几乎不增加妇女患乳腺癌的危险性，甚至包括那些服用时间长达10年以上者。

4) 化学预防制剂

在化学预防制剂中，TAM是唯一被美国FDA认可可作为乳癌高危妇女的预防用药，高危妇女包括：35岁以上并且Gail模型提示5年患乳癌可能性大于1.66％的妇女，绝经前妇女伴有BRCA1/BRCA2突变或伴有导管或小叶不典型增生病史。近来，临床实验也对其它选择性雌激素受体调节剂进行了研究，其中阿那曲唑―芳香化酶抑制剂可能会成为另一种化学抑制剂，IBIS-Ⅱ实验正在将其效果与TAM进行对比。

5)职业及身高

1971年至1994年间共有115个有关妇女的职业与乳腺癌关系的研究，结果显示从事美容业、药物制造等职业的妇女乳腺癌的危险性升高。身高是绝经后妇女患乳腺癌的独立危险因素(相对危险度1.07～1.10/身高增加5cm)，而对于绝经前妇女身高与患乳腺癌风险关系不著。

6)其它系统的疾病与乳腺癌

一些疾病会增加乳腺癌的危险性，其中最有代表性的是II型糖尿病。一项病例对照调查显示胰岛素抵抗以及高胰岛素血症患者乳腺癌的发病率显著上升，且是独立于体重及脂肪分布以外的危险因子。由于胰岛素是人类乳腺癌细胞的生长因子之一，因此II型糖尿病的高胰岛素血症可直接促进乳腺癌的发生。另外体内胰岛素水平与性激素结合球蛋白水平呈负相关，因此高胰岛素水平同时会导致高雌激素和雄激素水平。有关甲状腺疾病与乳腺癌的关系也有报道，但至今意见还不一致。

另一些疾病会减少乳腺癌的危险性，例如研究发现有子痫、先兆子痫或妊娠高血压综合征的妇女乳腺癌的发病率低于正常人群。

三、乳腺癌分子流行病学

高外显率的乳腺癌易患基因BRCA-1、BRCA-2、p53、ATM、PTEN、NBS1或 LKB1都是遗传性乳腺癌的独立危险因素，但是只有5～10％的乳腺癌是由这些遗传基因突变引起的。大部分乳腺癌是由于低外显率的乳腺癌易患基因和内源性及生活模式等危险因素造成的。遗传性乳腺癌常见于年轻女性、多中心或双侧发病，而非遗传性乳腺癌则常为单侧发病、发病年龄较大。例如，患Li-Fraumeni综合征(一种罕见的在儿童期易患颅内及肾上腺皮质肿瘤的遗传综合征)的年轻女性乳腺癌的发生率很高，而研究发现该类患者的抑癌基因P53发生了突变。BRCA1是近年来从染色体17q21分离出来的，目前已证实在45％遗传性乳腺癌和80％的乳腺癌伴卵巢癌的患者中有BRCA1基因的突变。另一项研究显示具有 BRCA1基因突变的妇女在 50岁时发生乳腺癌的机率为 50％，而至60岁时其机率可增加至80％，同时其卵巢癌的发生率也明显增加。Foulkes等证实，BRCA1突变与年轻发病、分级差、雌激素受体阴性和P53过度表达有关。BRCA-2基因突变的临床意义和BRCA-1相似，但和卵巢癌发生的相关性不大。

四、乳腺癌高危妇女的预防策略

对于具备乳腺癌高发因素的妇女，乳腺癌可以预防吗?答案是肯定的。双侧乳腺切除的妇女发生乳腺癌的机率为几乎为零。但是这种预防措施对于有低度至中度危险发生乳腺癌的妇女来说显然过于残酷了，而且也不必要。对于大多数妇女来说，严密监测争取早期发现乳腺癌是一个好的策略，即每月一次乳房自我检查，每4～6月一次临床体检以及40岁起每1～2年一次的乳房摄片检查。当然还可以采取一些更积极的，但又不会毁形的预防措施，例如服用三苯氧胺和参加其它正在进行中的化学预防试验。已有研究证实：每天两次服用三苯氧胺10mg，持续5年，可以减少近一半的乳腺癌的发生。其它一些化学预防药物也正在研究中。乳腺癌的病因目前尚未完全阐明，但流行病学研究发现其与饮食及环境因素不无相关，因此通过适当的控制饮食中热卡的摄入，加强锻炼，以及改善不良的生活习惯可以降低发生乳腺癌的危险性。