糖尿病与骨质疏松

糖尿病与骨质疏松症分别是内分泌代谢系统重要的疾病之一。各自的发病机制也非常复杂，当糖尿病与骨质疏松并存于一个个体时情况就变得更加复杂。本文就糖尿病与骨质疏松症之间的联系做一简单的综述。

一、糖尿病患者脆性骨折患病率与骨密度的变化

糖尿病患者骨折风险增加是不争的事实。1型糖尿病患者骨量减少和骨质疏松的患病率高达48％ - 72％。在2型糖尿病患者中，血糖控制较差者骨折风险较非糖尿病患者及血糖控制良好者增高47％~62％。其股骨颈、脊柱骨折的风险较正常人群分别增加2.1倍和3.1倍。

一项大型的meta分析表明不论1型还是2型糖尿病患者其髋部骨折风险较正常人明显升高。因此与普通人群相比，整个糖尿病患者群体的骨质疏松的患病率和骨质疏松性骨折的危险性均显著增加。

但从骨密度的角度来审视糖尿病群体骨质疏松的患病情况，情况就变得较为复杂。约2/3的1型糖尿病患者处于骨重吸收优势的骨转换状态，导致骨形成与骨吸收平衡失调从而解释了由于骨密度降低引起的骨折风险增加，这与1型糖尿病胰岛素绝对缺乏，骨基质合成下降有关。

但2型糖尿病患者的骨密度改变目前仍存有争议。大量的研究发现2型糖尿病患者骨折风险增加有时并不伴随骨密度的下降，有些研究数据甚至提示其骨密度水平高于正常对照人群。这主要与2型糖尿病的骨质量下降有关，而影响2型糖尿病的骨质量的因素较1型糖尿病更为复杂，如体重质量指数(BMI)、胰岛素抵抗、蛋白糖化、跌到风险增加以及一些口服降糖药物的使用等。

进一步研究发现，尽管2型糖尿病患者的骨密度显著高于对照组，但这种增高主要集中在小梁骨部位，皮质并无骨无改变。因此有些专家认为双能x线吸收测量法( DXA)难以捕获到2型糖尿病患者骨结构及骨质量的微妙变化，导致2型糖尿病患者独立于骨密度之外的骨折风险增加无法用DXA手段去评价与监控。

另有研究发现，糖尿病患者远端胫骨、桡骨的小梁骨骨密度含量增高的同时伴有桡骨骨皮质多孔性的增高，提示2型糖尿病患者骨皮质质量受损，从而对糖尿病骨折风险造成影响。

二、糖尿病患者的骨转换情况

骨转换状态是骨质疏松发病机制重要的组成部分。按骨转换速率进行分类骨质疏松症分为高转换、正常转换及低转换三种类型，如绝经后骨质疏松、甲状旁腺机能亢进、糖皮质激素诱导的骨质疏松均属于高转换型骨质疏松。

骨转换的医学定义是指成骨细胞新骨形成与破骨细胞骨吸收的骨代谢活动，在骨转换的过程中会分泌多种骨转换生物标志物，如骨钙素、骨特异性碱性磷酸酶(BAP)、骨保护素(OPC)、1型前胶原氨基末端肽( PINP)等属于骨形成指标，而I型胶原N末端肽(NTX)、1型胶原C末端肽(CTX)属于骨吸收指标，骨转换指标的变化快于骨密度的变化，能较为快速敏感反映骨代谢的状况;

对高转换骨质疏松的诊断及治疗疗效监控有重要的临床意义，骨吸收指标在抗骨吸收的药物如阿仑膦酸钠治疗后2-4周就会快速下降，3-6个月达到平台，而骨吸收指标变化稍晚于骨吸收指标，约6-12月才能达到平台。那么糖尿病患者的骨转换情况又如何呢?

研究表明1型糖尿病患者骨钙素水平下降近4倍，且与HhA1c呈负相关，血糖控制较差的1型糖尿病患者较血糖控制理想者骨脆性更明显，提示高血糖对骨形成存在损伤作用。在2型糖尿病患者同样观察到骨钙素与硬化素显著下降，这些生物标志物的异常提示，不论1型还是2型糖尿病患者均处于低骨转换率状态，从而导致骨矿物质丢失。

三、糖尿病引起骨质疏松的可能机制

糖尿病引起骨质疏松的禁止较为复杂，目前尚未完全明了。除了性别、年龄、体重、种族、营养状况等外，还与骨代谢调节因素及骨矿物质代谢有关，糖尿病可通过多种机制途径影响骨代谢。

目前认为有以下因素导致糖尿病个体发生骨质疏松：

1、高血糖对成骨细胞的影响：研究发现高浓度葡萄糖(12mmol/L甚至24 mmol/L)能够改变成骨细胞的生物矿化进程并增强矿化作用，增加RANKL、骨涎蛋白以及转录受体Runx2mRNA表达，降低OPG mRNA表达，从而降低矿物质量。同时由于高糖导致的高渗透压环境，使得成骨细胞中TLR-2、-3、-4和-9过度表达，从而影响成骨细胞及破骨细胞分化、成熟及其功能调控。

而上述高糖环境对成骨细胞产生一系列影响，最终会导致对骨骼矿化起关键作用的血清骨钙素水平降低。

晚近研究发现，骨钙素是HbA1c独立相关因子，且与糖代谢紊乱加剧密切相关。糖尿病患者较低水平的骨钙素可能反映了成骨细胞的活性下降。不同浓度葡萄糖水平对成骨细胞的作用存在差异。逐渐升高的葡萄糖浓度对MG63成骨细胞增殖呈先促进后抑制的作用。

当葡萄糖浓度从11.1升高至33.3mmol/L时，其诱导MC3T3-E1成骨细胞凋亡的作用越明显，且随培养时间延长，MC3T3-E1成骨细胞凋亡也显著增加，高浓度葡萄糖可呈浓度、时间依赖性诱导成骨细胞凋亡，提示高糖环境对成骨细胞有毒性作用。

高浓度葡萄糖不仅增强成骨细胞凋亡，同时还会抑制其分化成熟。基础研究提示葡萄糖呈剂量依赖性地抑制BMSC向成骨细胞分化。同时高糖不仅通过直接作用影响成骨细胞的凋亡和分化，同时也能通过调控PPARy的表达间接影响成骨细胞活性。PPARy是核内受体转录因子超家族成员，同时也是脂肪因子重要转录因子。慢性长期高血糖使PPAHy表达增加，其对成骨细胞存在抑制作用。

2、高血糖对破骨细胞的影响：破骨细胞由造血干细胞通过RAhKL、OPG等经成骨细胞调节分化而来。葡萄糖作为其原始能量来源能够刺激破骨细胞。研究发现7- 25 mmol/L的葡萄糖浓度能够维持最大化的骨吸收活动。由此可见，破骨细胞的骨吸收作用具有葡萄糖浓度依赖特性，高血糖情况下存在快速骨量丢失的情况。

3、胰岛素样生长因子1(IGF-I)对骨代谢的影响：IGF-I能够促进细胞有丝分裂，作用于骨原细胞可刺激DNA合成，促进成骨细胞分化并增强其活性，同时调节骨吸收，抑制骨胶原降解，是骨骼细胞分泌的重要生长因子。IGF-I刺激成骨细胞样细胞的增殖作用现已被公认。糖尿病患者长期高血糖可抑制IGF-I的合成与释放，从而减弱IGF-I的成骨作用。

4、胰岛素对骨代谢的影响：胰岛素通过骨细胞表面的胰岛素受体发挥成骨怍用，并且能促进骨胶原组织合成。耱尿病造成胰岛素缺乏或胰岛素抵抗可导致成骨细胞作用障碍和骨基质含量减少，并影响骨钙素的合成。

1型糖尿病由于胰岛素绝对不足获型糖尿病胰岛素的相对不足影响成骨细胞对胶原的合成，可以加速胶原组织代谢，从而增强破骨细胞的骨吸收作用，同时胰岛素缺乏时抑制了成骨细胞合成骨钙素，因而使骨吸收大于骨形成，最终导致骨质疏松的形成。因此胰岛素治疗不仅有利于糖尿病慢性并发症的防治同时在预防骨质疏松方面也具有积极的意义，如果骨质疏松被认为是糖尿病的一种慢性并发症的话，胰岛素地位不容忽视。

5、晚期糖基化终末产物(AGEs)对骨骼的影响：高糖导致大量AGEs在各器官组织包括骨基质中生成，大量ACEs在骨组织中积聚引起间质干细胞凋亡，阻止其分化成脂肪组织、软骨和骨，引起成骨作用明显降低。糖尿病患者体内骨蛋白被糖化修饰后影响骨重建的两个过程，即破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成。

除此之外AGEs与其受体相互作用，通过破骨细胞和成骨细胞核因子途径使多种炎症因子包括白细胞介素( IL)-1、IL-6、TNF、细胞间黏附分子和血管细胞黏附分子1表达增加，改变骨胶原蛋白生理功能，促进破骨细胞前体成熟，刺激破骨细胞聚集，并抑制其凋亡，提高破骨细胞的活性，加速骨的吸收，进而导致骨重建过程紊乱，对骨质疏松发展起重要作用。

6、糖尿病并发症对骨骼的影响：绝大多数糖尿病患者在长期糖控制不理想的情况下会出现糖尿病血管并发症，对骨骼代谢同样存在不利影响。糖尿病肾病继发甲状旁腺功能亢进可导致骨钙动员增加，增加骨量丢失。当合并外周血管病变时，由于微循环障碍，毛细血管通透性增加，周围基底膜增厚从而影响骨骼重建;同时影响骨骼的血管分布造成骨组织供血不足，引起骨代谢异常。

糖尿病脑梗塞后患侧肢体肌力下降平衡能力下降导致跌到风险增加，糖尿病视网膜病变视力下降同样也导致跌到风险增加，是糖尿病骨折增加的重要原因。

四、降糖药物对骨质疏松的影响

ADOPT研究发现噻唑烷二酮类药物(TZDs)可造成糖尿病患者骨量丢失及骨折风险增加，尤其在糖尿病女性患者中。临床数据显示，在老年绝经后女性中，服用TZDs患者骨量较未服用者以每年0.61％的速率丢失，并伴有血清骨钙素水平下降。给予罗格列酮治疗的小鼠在8周时出现骨密度、骨量明显下降以及骨骼微结构的改变。

这些数据提示，TZDs药物影响2型糖尿病患者的骨形成。实验发现，TZDs可促进破骨细胞发生发展，同时还能通过抑制间质干细胞向成骨细胞分化，诱导其向脂肪细胞分化，最终导致骨质疏松。

在国内应用最广泛的磺脲类药物对糖尿病患者骨量也存在影响。UK-DPRD数据显示，服用磺脲类药物患者骨折风险增加。这类药物可能是通过增加cAMP干扰磷酸酯酶催化剂的降解，竞争性抑制酶的活性，增加钙盐丢失。最近国内研究发现，磺脲娄药物可使MC3T3 E1细胞存活率降低，自噬和凋亡标志蛋白表达增加，提示中、高浓度的磺脲类药物可诱导成骨细胞发生自噬和凋亡，降低成骨细胞分化功能。

五、治疗及预防

首先应使血糖达到良好的控制并予以维持，重视胰岛素治疗的价值和地位，对于有骨质疏松危险因素的糖尿病患者谨慎选用口服降糖药，如TZDs及磺脲类药物，减少或延缓糖尿病并发症的发生。尚未并发骨质疏松的糖尿病患者，在治疗糖尿病的同时，应注意补充钙与维生素D，预防骨质疏松的发生发展。