小肝癌补救肝移植策略

肝细胞肝癌（HCC，下称肝癌）是人类最常见的五大肿瘤之一，我国肝癌占全球肝癌的40％。由于丙型肝炎的流行，近年来肝癌在欧美呈上升趋势。尽管近一个世纪以来，医学技术取得长足的发展，但是目前能够潜在根治肝癌的方法只有外科治疗，包括肝部分切除和肝脏移植。

由于肝癌无创诊断技术的发展和对高危人群普查的开展，使更多的小肝癌（≤125px）得以发现。肝部分切除是治疗肝功能正常的小肝癌的常规方法，施行肝部分切除无需等待，费用低，创伤相对肝移植小，在许多地区成为小肝癌一线治疗方法。但是，切除后部分病人出现复发，5年复发率约为53-60％，而且辅助治疗未见能够减少复发。理论上讲，肝移植是治疗小肝癌最理想的方法，因为不仅能够最大限度的切除肿瘤，而且切除了导致肝癌多中心发生和肝内复发和转移的整个硬化肝脏，同时也消除了因肝硬化门静脉高压症而导致的一系列并发症。根据Milan标准（即单个肿瘤直径不超过5 cm，或病灶不超过3个，最大直径不超过3 cm，不伴有血管的侵犯）选择肝移植受体可以减少肝移植后肿瘤的复发和转移，从而提高生存率。1996年Mazzaferro在回顾分析48例伴肝硬化的小肝癌肝移植随访平均4年后发现生存率为75 ％，无复发生存率为83 ％，结果令人鼓舞。与肝部分切除相比，肝移植治疗小肝癌患者术后复发率较低，香港的一项研究显示小肝癌肝部分切除5年无瘤生存率是36％，而肝移植是60％，这是很多中心选择肝移植治疗小肝癌的重要原因。对于肝功能失代偿的不能切除的肝癌，肝移植是公认的最佳治疗策略。但是，肝功能正常的小肝癌患者选择肝部分切除还是肝移植尚存争议。

另外一种治疗小肝癌可以选择的策略是先行肝部分切除，待复发或肝功能恶化后再行肝移植，即补救肝移植（salvage liver transplantation）。

1、小肝癌补救肝移植策略的可行性：

小肝癌补救肝移植的可行性取决于肝部分切除肿瘤复发后能否进行肝移植，Poon RT等在对135例Child A级可移植（符合Milan标准）的小肝癌患者行肝部分切除，对其存活情况和复发模式进行评估，结果发现1、3、5和10年的存活率分e为90％、76％、70％和35％，相应的无瘤存活率分e为74％、50％、36％和22％。随访4年后出现复发67例，同样按照Milan标准，其中53例（79％）可以进行补救肝移植，研究表明对于患小肝癌的Child A级患者，肝部分切除是最佳一线治疗措施，其5年全部存活率良好，且大多数复发者适合行补救肝移植，肝部分切除后行补救肝移可能是Child A级小肝癌可行的策略。在一个类似研究中，279例符合Milan标准的小肝癌患者行肝部分随访5年后复发60％可以进行肝移植。肝癌的早期诊断技术的提高使补救肝移植策略成为可能。肝部分切除后必须注意定期随访，定期复查AFP，B超，在怀疑复发的情况下须行CT或磁共振检查，及时进行补救肝移植。

由于全球性供肝匮乏，许多肝癌患者在等待供体导致肿瘤进展出现肝移植禁忌症而失去移植机会。肝癌如果不作如何治疗，等待移植的1年中肿瘤增大70％，血管侵犯增加21％，肝内转移增加9％，从而使部分肝癌患者失去移植机会。6个月等待中失去移植机会的几率是23％，等待一年失去移植机会的几率是30％－50％。因此小肝癌肝移植取得良好的生存率有赖于两方面：严格的选择病人和相对短的等待供体时间。肝部分切除能够阻止肝癌患者在等待供体期间肿瘤进展而作为一种过渡性治疗，待复发或肝功能恶化后再行补救肝移植。

补救肝移植的另外一个适应症是肝部分切除后肝功能恶化，乙型肝炎为背景的肝癌肝部分切除后发生肝功能恶化的几率较小。Poon RT等在对135例Child A级可移植的小肝癌患者行肝部分切除，术后仅有6例在复发前肝功能失代偿，由Child A级降至B或C级。其原因可能由于乙型肝炎引起的肝硬化进展很慢，引起肝功能失代偿的几率小。

2、小肝癌补救肝移植策略的合理性：

LLOVET等研究164例早期肝癌，其中77例行肝部分切除，87例行肝移植，通过意向治疗分析发现1， 3和5年生存率分别为85％，62％，51％和84％，69％，69％，等待过程中剔除率是影响肝移植生存的单独影响因素，门静脉高压和胆红素是肝部分切除后影响预后的独立因素，无门静脉高压小肝癌肝部分切除后五年生存率74％，发现合适的病例进行肝部分切除效果优于肝移植。这项研究提示补救肝移植是治疗小肝癌合理的治疗策略。

由于小肝癌在肝部分切除后部分病例不出现复发，无需补救肝移植，Cha等对36例符合Milan标准的小肝癌行肝部分切除后5年内48％的病人不需要进行肝移植，而不出现肿瘤复发的病人5年生存率可达90％，如果当初选择肝移植而非肝部分切除治疗，必然会在这部分不出现复发的病例中进行不必要的肝移植，而且会或多或少的出现移植后并发症如排异反应，机会感染，以及免疫抑制状态下发生的恶性肿瘤，在某些情况下甚至需要再次肝移植。在供肝来源较紧张的情况下，补救肝移植是一种合理的治疗策略，可以节约供体，而补救肝移植策略在切除后复发率低的情况下是较为理想。肝部分切除后复发可以选择再次切除，可以取得第一次切除类似的效果，但是当肿瘤位置不适合切除，肝内多发肿瘤，肝功能失代偿，补救肝移植是唯一的治疗方案。有研究用经皮微创治疗如经皮射频肿瘤和经皮酒精注射作为等待期间的姑息治疗，其优点主要有对肝功能影响小，手术死亡率低，减少粘连，费用相对较低，为复发后性补救肝移植作准备，但是这些治疗疗效未经过随机对照临床试验证实。

Majno 等用Markov决策分析模型中计算出节省26％的供肝，而且费用较肝移植组低。这是因为行补救肝移植策略可以避免不必要的肝移植，从而节省费用。SARASIN等通过Markov决策分析模型进行成本效益分析，发现肝移植的优势在等待时间超过8个月就被其风险抵消，肝移植的成本效益比明显高于肝部分切除。

3、活体肝移植与小肝癌补救肝移植：

活体肝移植是被公认为缓解供肝来源匮乏最有效的方法之一，只要严格选择病例，成人活体肝移植手术对供体和受体都是安全的。在东方国家由于传统观点等原因，活体肝移植对于小肝癌先行切除，复发或肝功能恶化后补救肝移植有特别的意义。活体肝移植供肝来源于活体，复杂、高难度的手术无疑对供体有一定的风险，而肝部分切除和肝移植效果相近，而且手术相对简单，风险小，没有伦理学障碍。如果一开始就行活体肝移植，为了肝功能正常的小肝癌而使一个健康供体承受肝部分切除的风险，况且还有一种疗效相当更简单安全的选择时，其合理性受到质疑。因此补救肝移植是一种理想的策略，肝部分切除后一旦出现肿瘤复发或者肝功能恶化，再施行活体肝移植更加符合伦理，家属更加容易接受活体肝移植的风险。Poon RT等进行了初步研究，在对130例Child A级小肝癌患者行肝部分切除4年后复发可以进行肝移植53例中2例进行成人右半肝活体肝移植，手术成功，术后长期生存，结果令人鼓舞。另外，如果小肝癌肝部分切除后复发行补救肝移植，活体肝移植供肝来源广泛，只需对供体进行详细评估后即可施行，等待时间较短，避免在等待过程中因肿瘤进展而失去移植机会。

4、小肝癌补救肝移植的争论：

Adam等统计了163例肝部分切除（其中可以移植的98例）和195例肝移植的病人，通过统计分析发现肝部分切除后肝移植组的手术死亡率为28.6％，明显高于初始肝移植组的2.1％，肝部分切除后肝移植组的肿瘤复发率（54％）高于初始肝移植组（18％），一开始进行肝移植术后5年生存率（61％）优于肝部分切除后肝移植组（41％），认为肝部分切除后手术粘连增加补救肝移植难度。

Majno 等用Markov 决策分析模型以等待时间，等待期间剔除率，切除后复发率，复发后可移植率为变量比较肝功能代偿时单个肿瘤结节的小肝癌行肝部分切除、肝移植或肝部分切除后，肝移植组预期寿命为8.8 年而补救移植组为7.6 年，认为在选择理想的病例（年复发率15％，复发后可移植率80％）如果供肝等待时间不超过6个月，移植是最好的选择，如果等待供肝时间超过12个月，补救移植可以考虑。

西方国家及日本肝癌往往发生在引起肝硬化的基础，由于没有像乙型肝炎应用拉米夫定和乙肝免疫球蛋白有效的预防和治疗移植后肝炎的复发，丙型肝炎肝移植后几乎所有的病人都会丙型肝炎复发，丙型肝炎发展为肝硬化较乙型肝炎迅速，Alberto 等对125例有丙型肝炎背景的病人进行肝移植，平均随访43月（7月－96月）发现94％病例出现丙型肝炎引起的肝损伤组织学证据，移植后3，5，7年各有15％，33％和44％的病人发生严重的供肝损伤（包括肝硬化，纤维淤胆性肝炎，严重肝坏死），其中52％的病人随后出现肝功能失代偿，36％出现供肝失去功能，因此丙型肝炎复发是影响肝移植预后的重要因素。而在众多的研究中大部分未考虑到乙型肝炎和丙型肝炎对肝部分切除和肝移植的影响的差异，这可能是补救肝移植争论的原因之一。

5、结语：

小肝癌补救肝移植的研究尚处于探索阶段，由于涉及因素众多，很难进行前瞻性随机对照临床试验，其可行性及合理性需要意向治疗分析为基础的随机研究证实。小肝癌肝部分切除和补救肝移植的病人须严格选择，存在肝癌复发的高危因素如丙型肝炎背景、门静脉高压的小肝癌选择肝移植而非肝部分切除。中国肝脏供体日趋紧张，移植等待时间有所延长，肝部分切除能够阻止肝癌患者在等待供体期间肿瘤进展而起一种桥梁作用，待复发或肝功能恶化后再行补救肝移植，是治疗肝功能正常的小肝癌的可行、合理的策略。