毛发脱落、发作性抽搐罕见病例分析。

男性，20岁，汉族，山西籍，因毛发脱落10年，发作性抽搐8年，皮肤变黑1年于2001年2月初诊。

患者10岁时无明显原因于7-8天内出现头发眉毛全部脱落，无发热和其它不适，以后一直未生长，12岁时缓慢出现手足麻木，偶尔手足抽搐，持续数分钟后自行缓解，开始抽搐程度较轻，以后每日均有发作，持续时间可达10余分钟，在当地医院查血钙低，给予静脉补钙后症状缓解，以后经常发作，间断应用葡萄糖酸钙静脉注射。19岁时逐渐出现皮肤变黑，伴有明显乏力纳差，常恶心呕吐，喜咸食，曾2次因恶心、呕吐、腹泻和发热在外院诊断为肾上腺危象，应用氢化考的松后好转。患者近10年来体力一直较差，记忆力差，12岁时退学，食欲差，平时喜欢咸食，睡眠可，大小便无异常，无明显畏寒，偶有遗精。

足月顺产第二胎，出生时无异常，母乳喂养，2岁前患过口腔溃疡。幼时有头癣，平时易感冒。10岁后生长较同龄儿童慢。父母为第4代姨表亲，均中等身材（173cm和167cm），体健，有1姐姐22岁，1妹妹14岁，均体健，无抽搐史，月经均正常。

查体：T:36.5ordm;C P:70次/分 R: 20次/分 BP: 90/50 mmHg （1 mmHg=0.133 kpa） 身高158 cm 体重45 kg发育正常，营养不良，慢性病容，全身皮肤粘膜明显发黑，以口唇、牙龈、乳晕和膝、肘及指关节伸侧最为明显，周身浅表淋巴结不大。头发、眉毛全部脱落，无腋毛和阴毛。眼睑无水肿，巩膜无黄染，结膜无苍白，粗测视力正常，耳鼻未见异常，无胡须，口唇发黑，粘膜无破损，牙齿稀疏无松动，牙龈无溢脓，咽无充血，扁桃体不大，喉结突出，气管居中，甲状腺不大，颈静脉无怒张，两肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音，心率70次/分，节律齐，未闻及杂音，肝脾未触及，阴茎长7cm，有勃起，左右睾丸分别为7.5ml和8.5ml，双侧肾区无叩痛，脊柱四肢无畸形，关节无红肿，活动自如。四肢肌力正常，肌腱反射正常存在，Trousseau征、Chvostek征均阳性。

血常规：血红蛋白117g/L,红细胞 3.73×1012/L,白细胞 17.1×109/L，尿便常规正常，血钠124 mmol/L，钾4.4 mmol/L，钙0.95 mmol/L，磷2 mmol/L，碱性磷酸酶60IU/L，血糖3.8 mmol/L。肝肾功能正常。甲状旁腺素1.0 ng/dl(正常值55)，降钙素27.8 pg/ml，促肾上腺皮质激素1007 pg/ml(正常值46)，血皮质醇8am 1.5 ng/dl，24小时尿游离皮质醇 6.2 ng/24h (正常值20-72),甲状腺功能正常，黄体生成素 3.5 mIU/L(正常值4.8±0.04)，卵泡刺激素 2.4 mIU/L (正常值6.8±0.2)，T 睾酮19nmol/L(正常值9.4-37)。75克葡萄糖耐量试验正常，血浆白蛋白4.6g/L,球蛋白 3.7 g/L，免疫球蛋白IgG 17.1g/L(6-16)，IgA 0.49g/L(0.2-5.0)，IgM 1.65 g/L(0.6-2.0)。自身抗体：抗肾上腺抗体、胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体、抗核抗体、抗壁细胞抗体、肝肾微粒体抗体、平滑肌抗体、线粒体抗体、乙酰胆碱受体抗体和抗RNP、Sm、ssA、ssB抗体均阴性。HLA-DR3和HLA-DR4均为阴性。

B超示肝肋下1.4cm，回声均匀，脾厚4.0cm，胆囊多发细小强回声，胆结石，胰脾肾未见异常，甲状腺大小正常范围，双侧甲状旁腺区可见多个约0.3-05cm直径大小低回声区，考虑甲状旁腺增大可能。肾上腺CT提示双侧肾上腺较正常小，头部CT示苍白球钙化。诊断：自身免疫性多内分泌腺病综合征I型，原发性甲状旁腺功能减退，原发性肾上腺皮质功能减退，全秃，胆石症。

诊治经过；入院后给予氢化考的松早20mg，晚10mg，每日二次口服，元素钙1200mg/日，罗钙全0.50μg，每日二次，两周后血钙上升到2.25 mmol/L，未再抽搐，血钠138mmol/L，自觉体力较前明显好转，3周后出院，门诊随诊。

分析与讨论：

患者为20岁男性，12岁时出现低钙性抽搐，实验室检查提示低血钙、高血磷，血PTH低，头部CT示苍白球钙化，原发性甲状旁腺功能减退诊断明确；有明显皮肤粘膜色素沉着，伴有明显乏力、纳差和恶心呕吐症状和低血钠、低血压表现，血尿皮质醇水平均明显低于正常，血清ACTH水平明显升高，原发性肾上腺皮质功能减退诊断明确；有原发性甲状旁腺功能减退和原发性肾上腺皮质功能减退表现，加上幼时有口腔溃疡、头癣、平时易患足癣，符合自身免疫性多内分泌腺病综合征I型的临床表现，诊断成立；全秃考虑与头皮的自身免疫有关；尽管胡须和阴毛腋毛缺如，但有遗精和勃起，喉结突出，睾酮和LH、FSH正常水平，表明性腺未受累；血糖和葡萄糖耐量试验正常，胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体均为阴性，提示胰腺内分泌功能未受累；甲状腺自身抗体阴性，甲状腺功能正常，提示甲状腺未受累；患者父母为近亲婚配，表现正常，两个姐妹均表现正常，符合常染色体隐性遗传表现。

自身免疫性多内分泌腺病综合征（autoimmune polyendocrine syndrome APS）亦称多腺体自身免疫综合征（polyglandular autoimmune syndrome PGA），指自身免疫引起的多个内分泌腺功能受损为主要表现的一系列综合征，亦可累及其它非内分泌腺组织。分为3型：APS I包括原发性肾上腺皮质功能减退、甲状旁腺功能减退和慢性粘膜皮肤念珠菌病，三者中至少存在两个，还可伴有其它相关的免疫疾病，与HLA无关；APS II指原发性肾上腺皮质功能减退伴有自身免疫性甲状腺病和/或1型糖尿病)，可伴有其它自身免疫性疾病，但是不伴有甲旁减或念珠菌病，与HLA相关；APS III指自身免疫性甲状腺病伴有一个或多个自身免疫性疾病，但是不伴有肾上腺皮质功能减退[1]。

1.本病罕见：APS I型亦称为自身免疫性多内分泌腺病－念珠菌病－外胚层营养不良（ Autoimmune polyendocrinopathy- candidosis-ectodermal dystrophy APECED）综合征，是一种罕见常染色体隐性遗传性疾病。目前已知APS I的病因与其它APS完全不同，是唯一与HLA无关的自身免疫性疾病，由位于21q22.3的自身免疫调节基因(AIRE)突变引起。本病存在明显种族特异性，已有的病例报道主要见于芬兰人、伊朗犹太人和萨丁尼亚人，迄今报告病例有200余例，其中包括芬兰的54个家庭的68例[2]，来自美国各种族的71例和意大利的41例，来自伊朗犹太家庭的23例，萨丁尼亚22例。其它民族均为个例报道，在报告病例最多的芬兰人群中，推测APS I患病率约为1/25,000，该病在芬兰人的某些亚群中也异常高发。在伊朗犹太人群中其患病率约为1:6,500到1:9,000，其患病率并不亚于芬兰人，与芬兰人相比，伊朗犹太人群中念珠菌病罕见。中国人中未见APS I型的报道。

我们复习了国内1980年以来的有关APS的病例报道[3-10]，其中存在甲状旁腺功能减退和肾上腺皮质功能减退、皮肤粘膜念珠菌病三者之二的病例仅有3例，2例来自广州，例1为37岁女性，表现为继发闭经3年，头晕、乏力、心悸和消瘦2年，低钙抽搐，诊断为甲状腺功能亢进、肾上腺皮质功能低下、性腺功能低下和甲状旁腺功能减退，该患者无皮肤色素沉着，血皮质醇0.6mg/dl，24小时尿17-OHCS 1.2-2.6 mg/24h,ACTH兴奋后为4.1 mg/24h，因此，推测肾上腺皮质功能减退为继发于垂体前叶功能减退，而不是肾上腺自身免疫，并且患者无皮肤粘膜念珠菌表现，故不属于APS I型[10] ；同一来源的第2例为21岁女性，以原发性闭经，乙型肝炎，1型糖尿病2年伴酮症酸中毒和低钙抽搐，诊断为糖尿病、甲状旁腺功能减退和肾上腺皮质功能减退亚临床型，由于患者无皮肤色素沉着，亦无肾上腺皮质功能减退的临床表现，也未予糖皮质激素替代治疗就好转出院，仅仅根据17-OHCS偏低（6.5mg/24h）诊断肾上腺皮质功能减退证据不足，不排除检验误差可能，至少不存在原发性肾上腺皮质功能减退，所以也不属于APSI型。另一例为来自南京1980年的报道[3]，患者为40岁男性，28岁时出现皮肤变黑，消瘦乏力、纳差和低血压，30岁时出现低钙抽搐，诊断为肾上腺皮质功能减退伴有特发性甲状旁腺功能减退，符合APS I型的诊断，是否存在皮肤粘膜念珠菌感染、有无家族史在该报道中未提及。

2.发病机制：Nagamine和芬兰德国APECED协作组于1997年分别独立找到APECED的致病基因，称为AIRE(autoimmune regulator)，并推测其1,635 bp的开放阅读框编码545氨基酸，等电点为7.32，分子量为57，723，有14个外显子，跨越基因组DNA的11.9kb。该基因是MHC外（位于6第号染色体）发现的第一个自身免疫基因，并且在患者中发现多个突变[11]。在COS-1、HeLa和NIH 3T3细胞中短暂表达AIRE cDNA APECED蛋白，免疫组化染色转染细胞提示多数重组58-kD APECED蛋白以点状出现于细胞核，这些结构与核小体不重叠[12]。AIRE蛋白存在于多个人体免疫组织，如胸腺细胞亚群、脾脏和淋巴结和部分血液单核细胞等。

免疫学研究在APS-I有些患者体内检测到多种自身抗体，如甲状旁腺自身抗体、钙敏感受体的细胞外位点的自身抗体、肾上腺皮质自身抗体、类固醇产生细胞自身抗体、补体固定的黑素细胞自身抗体、转录因子SOX9和SOX10抗体、[13]壁细胞抗体和内因子抗体、胰岛细胞抗体和谷氨酸脱羧酶抗体等，推测由于AIRE基因突变，通过某种机制引起免疫调节异常发病。

3.临床表现复杂多样：在已有的报道中，男女发病机率相等，多数为单发，或为同胞患病，其临床特征为原发性肾上腺皮质功能减退、甲状旁腺功能减退和慢性粘膜皮肤念珠菌病，一般三者中存在两个综合征，还可伴有其它内分泌腺自身免疫性疾病，（如甲状腺和性腺减功能退、1型糖尿病，和垂体功能减退）、自身免疫性或免疫介导的胃肠道疾病（慢性萎缩性胃炎、恶性贫血、吸收障碍）、慢性活动性肝炎、自身免疫性皮肤病（脱发、白癜风）、外胚层发育不良（指甲营养不良、牙轴质发育不全）、肌病、纯红系再障、无脾、角膜病、胆石症、鼓膜和血管钙化[11] 。一般最早于幼年发病，在20岁前陆续出现三个主要表现，而其它伴随疾病可于50岁才出现，多数最早出现念珠菌病，通常于5岁前发病，继之出现甲状旁腺功能减退，平均年龄10岁左右，然后发生肾上腺皮质功能减退，通常于15岁之前发病，尽管三种主要表现按一定顺序出现，但是仅有1/3-1/2患者出现所有三种表现，并且有报道，第一种表现出现越早，越容易出现多种表现，相反临床表现出现越晚，其临床表现就相对越单纯。

由于APS1的临床表现非常复杂，一些表现随年龄增长逐渐出现，所以应该终身随访。由于皮肤粘膜念珠菌病多为APS1的最早表现，可以看成其超早期标志，因此，对皮肤粘膜念珠菌病患者，尤其是儿童，均应该仔细评估，进行免疫学、生化和临床随诊，以识别可能发生的内分泌腺功能减退。

4.本病预后：早期报道的APS1预后差，多数于30岁之前死亡，以后的系列研究使存活率增加，芬兰的68例研究中，9例已经死亡：1例死于肾上腺危象、1例死于糖尿病酮症酸中毒、2例暴发肝衰竭、1例口腔粘膜癌，1例死于甲状旁腺功能减退相关猝死、1例败血症、1例交通事故，还有1例原因不明。Betterle的报道中有4例已经死亡，1例于11岁死于暴发性肝衰竭，1例死于11岁因为溶血性贫血应用免疫抑制剂引起全身性念珠菌感染，1例36岁死于口腔粘膜癌。

参考文献：

1 Betterle C, Greggio N A, Volpato M. Autoimmune polyglandular syndrome type 1. J Clin Endocrinol Metab.1998,83: 1049-1055.

2 Ahonen P, Myllarniemi S, Sipila I.,et al. Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy- candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients.. New Eng. J. Med.1990. 322: 1829-1836.

3 陈佩筠。多发性内分泌综合征2例报告。铁道医学。 1980.4; (2): 68-69

4 郑白蒂，胡国贤，朱禧星，钟学礼。多发性内分泌机能减退症5例报告。中华内科杂志 1981; (6): 342-346

5 高继东。多发性内分泌腺病：甲亢伴肾上腺皮质功能减退1例报告。青海医药杂志 1985.2; (1): 42-43

6 王浩，马琳，蔡万春。多发性内分泌病伴功能减退和亢进综合征30例。宁夏医学杂志 2001；23(2): 113

7 梁云昌。多发性内分泌机能减退症2例报告。新医学 1988; (6): 296

8 於祖龙。多发性内分泌腺病12例。华西医学 1991; (3): 267-269

9 陆卫平; 殷先德; 郑立农。多发性内分泌机能减退症4例。南京医科大学学报。1995；15(3): 73

10 王淑珍，谢敏贞。多发性内分泌功能减退症4例报告。实用医学杂志 1985; (5): 23-25

11 Nithiyananthan, R, Heward J M, et al. A heterozygous deletion of the autoimmune regulator (AIRE1) gene, autoimmune thyroid disease, and type 1 diabetes: no evidence for association. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: 1320-1322.

12 Bjorses P, Pelto-Huikko M, Kaukonen, et al. Localization of the APECED protein in distinct nuclear structures. Hum Molec Genet.1999;8: 259-266.

13 Hedstrand H, Ekwall O, Olsson M, et, al. The transcription factors SOX9 and SOX10 are vitiligo autoantigens in autoimmune polyendocrine syndrome type I . J. Biol. Chem. 2001; 276: 35390-35395.