他汀类药物的使用

他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，从而减少胆固醇合成，因此早期是作为一种降脂药为人们所熟知的。他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。

自1973年第一个他汀问世以来，他汀类药物取得了巨大的成功。自1976年第一个他汀类药物美伐他汀(mevastatin)问世以来，目前已建立起了日益庞大的他汀家族。

他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀（已退市）、瑞舒伐他汀、匹伐他汀)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。

他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合症急性患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化（AS）程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。

1994年的4S研究首次明确了辛伐他汀调脂治疗在降低LDL－C的同时，可以显著降低血脂异常患者死亡率高达30％，并同时减少心梗的发生及冠脉血运重建的必要。从此，关于他汀治疗改善患者预后的研究前仆后继，不断涌现。

近年来研究显示，他汀类药物能降低尿蛋白，延缓肾动脉硬化的进展， 对 肾脏有保护作用。这一作用除了通过降低血脂带来的间接益处外，还与抑制系膜细胞增殖，抑制炎症因子表达及减少细胞外基质沉积有关。另外，几项大型的药物临床研究也表明，他汀类药物有助于改善动脉粥样硬化病人的肾脏功能。

希腊阿托伐他汀与冠心病评估研究(GREACEStudy)发现，在1600名希腊冠心病病人中，平均每日服用24mg的阿托伐他汀能够降低冠心病的总死亡率和冠心病事件。该研究的显示，长期积极的他汀类药物治疗能够明显地改善肾脏功能。在704名未接受他汀类药物治疗的病人中， “常规”治疗组中肌酐清除率增加4.9％，而在使用阿托伐他汀强化治疗组中肌酐清除率则上升了12％。

在心脏保护研究 (HP S) 中，在随访 4.6年后所有病人的肾功能都减退了，但辛伐他汀显著减缓了这一趋势 。

除了降脂及心肾保护的作用，有研究认为他汀类药物具有抗增殖、抗炎症、抑制微血栓及诱导促进内皮细胞 NO表达 的作用，应用他汀治疗可以逆转肺动脉高压，在心力衰竭，抗心律失常、肿瘤防治、脓毒血症防治、自身免疫性疾病、阿尔茨海默症治疗中均有一定的应用。

第一个他汀类药物（Mevastatin，美伐他汀）是由日本药物学家Akira Endo于1973年发现的，但该药物毒性很大，最终不能面世，如今是生产普伐他汀的原料。首家将他汀类药物研发成功并投入市场的是默沙东公司，其产品洛伐他汀至今仍在广泛使用。可以认为，他汀类药物是美国有史以来开发最成功、销售情况最好以及很少遭遇重大挫折的一大类临床新药。所以，包括默克、辉瑞、先灵葆雅、诺华、百时美施贵宝和阿斯利康等大公司都有他汀类生产线。唯一受到挫败的是拜耳的西立伐他汀，商品名：“拜斯亭”。

拜斯亭事件

1997年，德国拜耳公司将独立开发的降血脂新药Baycol（西立伐他汀，商品名：“拜斯亭”）推出美国市场，因其降脂效果很好，当年，即开出了200多万张处方。正当拜耳信心满满地准备与美国制药巨头放手一搏之时，意想不到的事发生了。在2001年，美国FDA药物不良反应监测中心接到全美各地发来的有关Baycol存在严重不良副作用的多起事故报告，在美国服用这一降脂药的病人中，共计发现有400多例横纹肌溶解症，其中31人不治身亡。之后，拜耳主动将其撤出国际市场。

引起世界震惊的横纹肌溶解事件并非因单纯使用Baycol所引发，而是美国和欧洲一些医生为了能以最快的速度将患者的血脂降下来，而将另一种降脂药物吉非罗齐与Baycol合用，从而加剧了后者的横纹肌溶解副作用。虽然目前他汀类药物造成肝脏和肌肉不良反应的作用机制仍未阐明，但大量的分析表明，这类药物的不良反应发生率与其血药浓度密切相关，他汀类药物单独应用时的耐受性良好，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和阿托伐他汀，因横纹肌溶解导致的死亡病例发生频率分别为每百万处方量 0.19 、0.12 、0.04和0.04，氟伐他 汀尚未发现因横纹肌溶解致死的病例报道，只有西立伐他汀的死亡率达3.16。有报道指出在美国根据长达12年时间的统计中，横纹肌溶解事件共计3339例，其中约58％的病例与其它药物的联合应用相关 。

随着他汀类药物在临床应用经验的积累以及新型药物的研发，类似横纹肌溶解一样严重并发症的发生渐渐减少，但是长期，普遍人群中的应用是否合理再次被质疑。

2001年的WOSCOPS研究发现，普伐他汀可能有减少新发糖尿病作用；而2008年的JUPITER研究提示，瑞舒伐他汀有增加新发糖尿病的风险。究竟他汀类药物对新发糖尿病，风险如何?对有心血管病风险或已有心血管疾病的人群中使用他汀类药物的风险和获益如何评价?这些问题成为近年备受关注的热点。而在众多荟萃分析中，有关绝经后妇女的情况仍是不清楚的。一项研究通过对大样本绝经后女性进行前瞻性观察随访，最终结论为应用他汀类药物对于绝经后妇女会引起新发糖尿病的风险。尽管存在着许多的不足，但是本研究的样本量较大，对一些潜在干扰因素进行了校正，数据结果仍能体现一定的趋势，所以这一结果可能会推动他汀类药物的适应症及禁忌症的修改。这项研究同时还证明了他汀引起新发糖尿病的风险增加是一种药物的类效应，与他汀的效力及种类无关。有无心血管疾病史的女性服用他汀与否得糖尿病的几率是一样的，这个结论间接证明治疗心血管疾病史的一些药物及心血管疾病史合并的疾病状况可能在他汀致糖尿病风险中未起影响作用。

2009年一篇荟萃分析对6项降脂药的研究进行分析后指出：糖尿病发生风险与他汀类药物治疗无统计学差异[RR1.06, CI (0.93-1.25)]，但排除WOSCOPS试验数据，他汀类引起糖尿病发生风险轻度增加，且有统计学意义。2010年发表的一篇著名的荟萃分析纳入了13项大规模临床试验，包括91 140例受试者，平均随访4年。结果显示他汀类药物治疗组和对照组新发糖尿病的风险分别为4．9％和4．5％，他汀类药物治疗使新发糖尿病风险增加9％。老龄患者他汀类药物治疗新发糖尿病风险更高，与体重指数和低密度脂蛋白改变水平无关。针对他汀类药物增加新发糖尿病风险的可能机制，可能他汀类药物通过葡萄糖转运蛋白-4 (GLUT-4)对葡萄糖代谢产生不良影响；也有认为他汀类药物拮抗钙通道，从而抑制胰岛素分泌。也有人认为，轻微风险增加可能是混杂因素所致，他汀类药物治疗使生存期延长，从而糖尿病发病人数增多，没有接受他汀类药物治疗的患者在发生心血管事件后更易改变为健康的生活方式，因此减少糖尿病风险。研究结果及荟萃分析的结果显示他汀类药物治疗与患者糖尿病风险增加相关，在绝经期妇女有明显的相关性。但无论是绝对值，还是与降低冠脉事件相比其风险都很低。因此对于存在中重度心血管危险或心血管病患者，不应该改变现行的他汀类药物治疗！ 具体什么样的人群不适合服用这类药物，尚需进一步权衡他汀在改善心血管事件预后方面带来的益处与引起新发糖尿病增加的危害。心血管疾病高危人群应是推荐使用的，但低危人群或没有强适应症、合并代谢综合征或患糖尿病倾向人群应谨慎应用此类药物。