红斑狼疮治疗应用

系统性红斑狼疮(SLE)是一种常见的以多脏器损害为主的自身免疫性疾病，50年代之前，SLE被认为是不治之症，自从1948年肾上腺皮质激素首次被应用于治疗SLE以后，SLE患者的生存率逐年提高。随后，以环磷酰胺为代表的免疫抑制剂的广泛应用，使SLE患者的预后更为改观。SLE的治疗已取得长足的进展。肾上腺皮质激素和免疫抑制药物仍是当今治疗SLE的主要药物。

但传统的免疫抑制剂虽然可以缓解病情，其继发的感染和药物毒性却限制了其临床应用。针对SLE发病机制中某一环节的特异性生物制剂已成为近年来SLE治疗方面的主要进展。现就SLE治疗中应用的免疫抑制剂和生物制剂简介如下。

一、免疫抑制剂

1、甲氨喋呤(methotrexate，MTX)

MTX是叶酸类似物，为叶酸代谢的拮抗剂，可阻断DNA和RNA的合成，同时其还具有抗炎和抗免疫的作用，其作用机理主要为抑制参与免疫或炎症反应的细胞增殖并诱导其凋亡，抑制单核和淋巴细胞因子的功能。MTX现已作为类风湿性关节炎的首选用药。MTX可以用于轻、中度活动性SLE患者，尤其是有关节炎表现的。

也可与皮质类固醇激素联合应用以减少其用量，有人提出一种新的治疗方法，即鞘内注射MTX和地塞米松用于中枢神经系统受累的狼疮治疗。MTX主要副作用为胃肠道反应、肝毒性、肺损伤、血液学异常等。补充叶酸可减轻或预防其副作用。

CTX是盐酸氮芥类的烷化剂，最早被用做抗肿瘤药物。20世纪50年代后应用于风湿病的治疗，并逐渐成为基本治疗药物之一。CTX通过抑制T和B淋巴细胞增殖，抑制淋巴母细胞对抗原刺激的反应及降低血清免疫球蛋白水平等药理作用而发挥其细胞毒作用、免疫抑制作用和抗炎作用。

CTX用于SLE尤其合并肾损害患者的治疗，对于合并其他脏器损害如血管炎、心脏损害、血液系统损害、肺损害等，CTX联合治疗也有较好的效果。CTX冲击疗法是目前治疗重症SLE较有效的方法之一。CTX主要的不良反应有骨髓抑制、泌尿生殖系统毒性、胃肠道反应、感染等，并可增加肿瘤的发生率。

AZA是细胞周期特异性抗代谢药物。在免疫抑制方面，本药可同时抑制两类淋巴细胞的母细胞，故能抑制细胞免疫和体液免疫，对T细胞的抑制更为明显，但不能抑制巨噬细胞的吞噬功能。AZA主要用于狼疮性肾炎和盘状狼疮。一般而言，AZA的作用较CTX弱，不能作为狼疮性肾炎(LN)的首选用药。

但其不良反应小，在慢性进展型狼疮患者可以用AZA治疗。其主要的副作用有胃肠道反应、骨髓抑制，肝损害、肿瘤、超敏反应等。

LEF是美国FAD于1998年批准用于治疗类风湿性关节炎的一种新型免疫抑制剂，1999年开始在中国应用。该药为一种小分子异f唑类化合物，通过抑制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸激酶的活性来减少嘧啶的形成，致DNA合成障碍，进而抑制淋巴细胞的增殖和活化及由此产生的免疫反应。

该药主要抑制淋巴细胞的增殖对白细胞和血小板影响较小。目前来氟米特用于治疗SLE国内外报道均为小样本试验性研究总结，初步证实其对降低SLE活动度及狼疮性肾炎、关节炎有效，但其治疗SLE的确切疗效和地位尚需多中心大规模临床试验进一步证实。其主要的不良反应有腹泻、瘙痒、一过性转氨酶升高和白细胞降低、脱发等。动物试验发现它还具有致畸作用，故禁用于妊娠或即将妊娠的患者。

CsA是11个氨基酸组成的疏水性环化多肽，具有较广泛的免疫抑制作用。主要用于免疫反应的诱导期，即抗原识别和克隆增殖阶段，对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。在SLE治疗中，CsA可降低患者体内抗体水平和蛋白尿，减少激素用量。

CsA通常采用小剂量、长疗程给药。突出的优点为骨髓抑制作用较小，不良反应为肾损害、胃肠道反应、高血压、肝损害及风疹等。小剂量使用可使不良反应明显减少。

MMF是新一代免疫抑制剂，主要通过抑制嘌呤代谢途径中的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)而选择性的抑制T和B淋巴细胞的增生，进而抑制体液免疫和细胞免疫反应，抑制细胞表面粘附分子合成，抑制单核细胞和淋巴细胞浸润，限制炎症反应。因此MMF对亢进的体液免疫及细胞免疫均具有很强的调节作用。

MMF可控制SLE病情活动，抑制自身抗体的产生，逆转升高的血肌酐，减少尿蛋白及红细胞，改善肾脏病理，并可减低糖皮质激素的剂量。不良反应相对于其它免疫抑制剂而言较少，主要为胃肠反应、骨髓抑制、感染等。而且此药价格较昂贵，部分人因经济问题无法应用该药。

FK506是大环类代谢产物，其化学结构与大环内酯类抗生素相似。FK506主要作用于淋巴细胞，是T细胞活化的抑制剂，它可抑制IL-

2、IL-

3、IL-

4、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子和γ-干扰素等T细胞活化因子的基因转录，并可抑制皮肤或肺中的嗜碱性粒细胞及肥大细胞释放组胺。

目前，FK506在SLE中主要应用于顽固性皮疹的治疗。有学者应用FK506治疗对常规药物治疗无效的SLE患者，6个月后患者血管炎明显减轻，SLE活动指数下降。但目前FK506用于SLE治疗尚属尝试阶段，相关报道较少，尚需更长时间的临床观察。FK506主要的不良反应有心血管系统损害、神经系统症状、肾脏及血液系统损害、电解质异常、肺间质纤维化及过敏等，但其不良反应发生率低且大多可逆，减量即可好转。

主要包括雷公藤及白芍总苷。雷公藤成分复杂，其免疫调节作用主要通过增强巨噬细胞及天然杀伤细胞功能、抑制胸腺、抑制T淋巴细胞和B细胞功能等实现。目前其治疗SLE多为辅助治疗，其主要不良反应有对生殖系统的抑制、胃肠反应、骨髓抑制及循环系统损害。因雷公藤的作用较严重，应用时要慎重。

白芍为中国传统中药，已应用了几千年，但提取其有效成分单独治疗疾病，尤其时风湿性疾病，是近几年才发现的。目前国内只有一家药厂生产白芍总苷，商品名为帕夫林，其对T细胞及B细胞的增殖具有浓度依赖性双向调节机制。

目前，帕夫林主要应用于类风湿性关节炎，在SLE的应用处于临床试验阶段，尚没有用帕夫林单独治疗SLE的临床经验，仅可视其为治疗SLE的辅助药物。其主要不良反应为胃肠道反应，尚未有骨髓抑制、肝肾损害等报道。

二、生物制剂

目前可以将治疗SLE的生物制剂归纳为以下几类：

1、细胞因子的活化与调节

2、抑制T细胞活化并诱导T细胞耐受，阻断T-B细胞的相互作用

3、抑制B细胞活化从而抑制致病性自身抗体的产生与沉积

4、抑制补体的活化与沉积

抗TNF-α制剂

在SLE患者体内，TNF-α含量较高，从而导致IL-

1、IL-

6、IL-8过度分泌，因此抗TNF-α治疗，有可能抑制这一过程从而是SLE病情得到控制和改善。但目前抗TNF-α制剂主要用于类风湿性关节炎的治疗，对强直性脊柱炎和银屑病也有一定疗效，治疗SLE尚缺乏相关的临床资料。

其主要的不良反应有局部注射部位刺激、感染、恶性肿瘤、血液神经循环系统损害等。但常见的不良反应轻微，耐受性好，多呈自限性。目前上市的TNF-α拮抗剂药物有Infliximab(Remicade)、Etanercept(Enbrel)、Adalimumab(Humim)和Anakinra(Rineret)。

抗IL-10单克隆抗体

免疫复合物可以刺激外周血单核细胞合成IL-10。IL-10可以加速T细胞调亡，引起受T细胞调节的B细胞出现合成抗体功能缺陷。活动期患者血清IL-10水平是升高的，且与疾病活动有关。

在一项开放前期的研究中，6名活动期SLE患者静脉输注鼠IgG抗IL-10单抗治疗3周，6个月时随访，患者的皮肤和关节症状改善，SLEDAI积分降低，泼尼松剂量也减少。因此，抗IL-10抗体有望用于难治性SLE。该抗体尚属于临床试验阶段，尚无相关药品上市。

Lymphostat-B

即全人化的抗B淋巴细胞刺激因子(Blys)的单克隆抗体。Blys属于肿瘤坏死因子超家族，在外周血B淋巴细胞增生、分化、存活、抗体的产生中具有重要作用，其高水平表达可诱发多种自身免疫性疾病。Lymphostat-B对B细胞具有高度亲和力，可与B细胞表面刺激因子结合，阻止B细胞受刺激后发育成熟，从而使B细胞对天然免疫刺激原失活，使产生自身抗体的B淋巴细胞正常凋亡。

抗CD40配体单克隆抗体(抗CD40L单抗)

CD40分布于B细胞、抗原递呈细胞(APC)和内皮/上皮细胞表面，与活化T细胞表面的CD40配体(CD40L)结合后引起B细胞增殖分化。抗CD40L单抗可通过降低B细胞激活标记，抑制自身抗体产生和肾脏免疫复合物的沉积而延缓疾病的进展。动物试验显示：抗CD40L治疗可降低狼疮鼠肾炎的严重程度并延长存活期，可明显降低抗ds-DNA抗体水平，改善肾功能。

毒性T淋巴细胞抗原融合蛋白(CTLA-4Ig)

CTLA-4Ig是一种在活化T细胞表面表达的抗原，在T细胞活化中起第二信号作用，可以阻断T细胞的活化，抑制细胞因子的产生，以及对抗原的免疫反应和自身免疫反应。动物实验表明：CTLA-4Ig可使IL-

2、IL-

4、和IL-10的分泌和合成减少，并阻止自身抗体的产生。

抗B7单克隆抗体

目前发现的B7分子包括B7-1(CD80)和B7-2(CD86)，表达于APC细胞上，可为T淋巴细胞的活化提供刺激信号，抑制B7-1和B7-2抗原结合，能从表面上以剂量依赖型关系下调T-B细胞的结合。

实验表明：同时应用B7-1和B7-2处理狼疮鼠可降低ds-DNA抗体水平，抑制肾炎的发生，延长生存时间而单独应用其中一种抗体则没有作用，单独的抗B7-2抗体则仅能抑制自身抗体的产生。抗B7单克隆抗体的治疗效应有剂量依赖性，只有较大剂量才能抑制T细胞的共刺激反应。目前，抗B7单克隆抗体尚未进入临床观察。