症状性颅内动脉狭窄血管内支架治疗所面临的问题

已经明确，颅内动脉狭窄是缺血性卒中的独立危险因素。在我国，颅内动脉狭窄有较高的发病率和广泛的患者群，血管内介入技术已越来越多地应用于颅内血管狭窄的治疗，这种治疗脑血管疾病的新手段是目前神经科研究热点之一，但是对于其有效性和安全性还有许多问题需要面对。空军总医院神经内科石进

1．颅内脑动脉狭窄后的风险

与其它恶性疾病不同，脑动脉狭窄后的风险有其不确定性。颅内动脉粥样硬化性狭窄后造成脑卒中的机制有：①低灌注；②狭窄部位的斑块破裂、内出血或斑块增大而造成血栓形成，致血管闭塞；③血栓脱落致血管远端栓塞；④狭窄部位的穿支血管闭塞。动脉狭窄的程度与缺血性脑卒中的危险性相关，有研究认为当颅内动脉狭窄度每提高10%，缺血性脑血管病的风险会增加26%。早期关于颈内动脉颅内段狭窄的一项前瞻性研究显示，脑缺血患者在内科治疗下2年的复发率为38.2%，其中13.7%的病例为脑卒中，24.5%为短暂性脑缺血发作[1]。2005年的WASID试验结果显示，尽管在规范抗血小板聚集等药物的治疗下，平均随访症状性的颅内动脉严重狭窄(狭窄率为70％～99％)患者1.8年，卒中的复发率仍超过22.1％，狭窄区的缺血性卒中年发病率为12%，当狭窄率≥70%时，年卒中发生率达18%[2]。最新发表的SAMMPRIS研究表明，颅内动脉严重狭窄的患者在正规的内科治疗下，1年内也仍有12.2%的患者发生卒中[3]。因此，对于颅内动脉狭窄有必要探索更进一步的治疗方法。

2．颅内动脉狭窄血管内支架治疗的局限性

由于颅内血管走形迂曲、缺乏明显的肌层组织、血管周围缺少有力的支撑组织等解剖学特点，脑组织缺血后易损伤、病损后可恢复性差，而介入治疗中所使用的球囊与支架在弯曲血管中输送困难，对技术和材料要求高，目前还不能对所有狭窄的颅内动脉实施支架术，也就是说血管路径是当今实施介入治疗前必须越过的路障。目前可开展支架治疗的血管局限在颈内动脉颅内段、大脑中动脉M1段（大部在分叉前,个别达M2-3段）、椎动脉颅内段与基底动脉，也有大脑后动脉P1段的个案报道[4,5]。进行支架治疗时，近心端的血管较远端的血管难度要小一些；小管腔动脉的狭窄在支架治疗后更容易形成再狭窄或闭塞，由于受材料因素的影响，目前一般不对直径小于2mm的血管行支架治疗；穿支少的、非分叉、非成角的血管病变可能效果会好一些，关于哪一支血管的支架治疗效果会更好，目前还没有好的临床证据证实。

特异性或非特异性血管炎性病变，特别是活动性血管炎性病变不宜进行血管内支架治疗。动脉粥样硬化性狭窄是目前支架治疗的最常见病变，但对于稳定性斑块或非稳定斑块是否均应进行支架治疗，目前尚无研究结果，也可能是我们还不能明确判断斑块的性质。有证据证明症状性颅内动脉狭窄的第2年的卒中发生率较第1年明显下降，因此，对于一个已经长时间存在的颅内动脉狭窄患者是也否需要进行支架治疗还缺乏有力依据。

3.颅内动脉狭窄介入治疗的支架类型

虽然单纯球囊扩张术对迂曲血管有较高的通过性，且无异物滞留在血管内，但它存在很多缺陷，包括动脉内膜损伤及夹层、急性血管闭塞、血管弹性回缩使管径无法得到有效扩张、再狭窄等。1999年，Connors将较小直径的球囊进行缓慢扩张，减少了并发症，但也未完全解除狭窄[6]，这个观点有时也被神经介入医生所采用，但有效性缺乏临床证据。当2000年Gomez等首次报道在大脑中动脉狭窄处成功置入l枚冠状动脉支架[7]后，随着材料技术的进步，颅内动脉支架术的发展日新月异，我国近十年颅内动脉支架治疗技术的发展成果更是举世嘱目，这些支架包括：球囊支架、药物涂层支架和自膨支架。

3.1 球囊支架

球囊扩张支架克服了单纯球囊扩张的缺点，其安全性及疗效已得到初步肯定。2004年，颅内和颅外症状性动脉粥样硬化病变支架治疗的研究报道，应用球囊支架（NEUROLINK System）治疗43例狭窄度超过50%的颅内动脉狭窄，技术成功率达95％，术后30 d、1年的卒中发生率分别为6.6％和7.3％，无死亡病例，疗效优于阿司匹林治疗，但其6个月时的再狭窄（狭窄程度50%）率高达32.4%[8]。2009年，Miao报道应用球囊扩张支架治疗症状性大脑中动脉狭窄113例患者，其技术成功率达96．46％，围手术期死亡率及卒中率仅为4．42％；在平均(29±16)个月的随访中，6.74％的患者再次出现缺血症状[9]。Jiang等用Apollo支架治疗46例狭窄程度≥50%的颅内动脉狭窄患者，6.5%的患者在30天内有轻微的卒中，年缺血终点事件发生率为4.3%，同时有28%的患者发生再狭窄，作者认为其疗效优于阿斯匹林药物治疗[10]。虽然我国SFDA批准了Apollo支架应用于脑血管病的治疗，但球囊扩张支架仍有许多关键问题未解决，如：①再狭率较高；②球囊扩张支架柔顺性相对较差，有时无法通过颅内迂曲血管到达狭窄部位；③球囊扩张时可能导致动脉破裂；④急性支架内血栓形成；⑤支架部位穿支动脉闭塞等。

3.2 药物涂层支架

面对颅内动脉支架治疗时相当高的再狭窄发生率，国内外一些神经介入医生将冠状动脉所用的药物涂层支架应用于脑动脉狭窄的治疗，获得了一定的疗效[11,12]。药物涂层支架的机械性能与球囊支架一样，但其材料有较大突破，它将支架涂予免疫抑制剂或细胞毒药物，在支架置入后释放具有抑制细胞增生的药物(雷帕霉素和紫杉醇等)，起到预防再狭窄的作用。虽然药物涂层支架在在冠状动脉中的使用获得了认可，但颅内动脉与冠状动脉在组织结构上存在差异，药物涂层支架对脑血管和神经组织的药物毒性反应尚不明确，血管内膜化延迟等对脑血管的影响，较长时间的双重抗血小板药物使用等对脑血管病的预后产生的影响还有待进一步研究。

3.3 自膨支架

Wingspan系统是采用比目标血管直径略小的球囊完成亚满扩后，再置入比目标血管略粗的自膨支架，2005年进行的Wingspan研究是一项前瞻性的基于45例药物治疗无效的颅内动脉狭窄的患者，只有1例手术不成功，围手术期卒中与死亡率为4.4%，术后1年死亡率与同侧卒中发生率为9.3%[5]，该系统为此获得美国FDA批准应用于颅动脉狭窄的治疗。随后进行的多中心治疗研究纳入了78个病例，共有82处狭窄，在保持高成功率（98.8%）的同时，围手术期死亡4例，1例颅内出血，作者认为其安全性仍可接受 [13]。国内也进行了Wingspan前瞻性队列研究，100名90天内有症状的颅内动脉粥样硬化性狭窄（狭窄度≥70%）的患者入组，技术成功率达99%，平均随访1.8年，9例患者出现主要终点事件，其中5例出现在30d内，4例在随后发生，作者认为年卒中发生率低于WASID研究中类似患者阿斯匹林治疗的发生率（7.3% vs. 18%，P0.05）[14]。虽然专用颅内支架Wingspan支架在临床上已经得到了广泛使用，但其再狭窄率明显高于球扩支架[15]。目前对颅内动脉严重狭窄的患者主要是选择性地进行颅内支架治疗。迄今也没有关于Wingspan支架和球扩式支架治疗有效性进行直接比较的结果。Meta分析显示，Wingspan支架再狭窄率高于球扩式支架，但二者的再发卒中事件无明显差异[16]，这可能是支架后慢性狭窄侧枝循环有时间建立代偿的结果。

在颅内动脉狭窄支架治疗一片光明的时候，最近发表的较大样本的SAMMPRIS多中心研究却得出了完全不同的结果。这项研究有50个中心参加，451例过去30d内曾发生TIA或小卒中且颅内主要动脉直径狭窄率在70％～99％的患者入组，224例与227例患者随机分别进行Wingspan支架系统治疗与积极的药物治疗。因为支架组30天内的卒中与死亡率是14.7% (10.2% 缺血卒中, 4.5% 脑出血)，而对照组为5.8%，不良事件是预期的2倍，该研究被提前终止[3]。这个结果的公布，使颅内动脉狭窄支架治疗术的有效性和安全性倍受质疑。但这项研究设计上的缺陷也被人提出来，如该研究纳入的患者卒中发病时间平均只有7天，较WASID（平均30天）短，缺血事件后早期颅内血管的稳定性差，更易再发，支架后颅内更易出血；纳入患者没有区别卒中的亚型，有28例穿通动脉综合征的患者入组，影响了结果；纳入治疗的血管直径为2～4.5mm，直径小于2.5mm的血管再狭窄与闭塞的可能性更大；试验中手术操作技术因素不能忽视，有75%的事件是发生在术后24小时以内，包括4例导丝穿破血管而蛛网下腔出血，5例脑出血等[17]。

与球囊支架相比，Wingspana支架系统的优点体现在：有较好的柔顺性，易达目标血管，支架涂有亲水层减少了对血管内膜的损伤，预先的球囊亚满意扩张减少了血管的破裂。

针对动脉瘤设计的Neuroform 自膨支架治疗颅内动脉狭窄的病例也有报道[18]，Neuroform有很好的易通过性，支架网眼大但其支撑力低，其疗效有待进一步证实。

4.颅内动脉支架的抗血小板药物治疗

颅内动脉支架术前后需要抗血小板药物治疗，这个时间是多长，剂量是多大，目前尚无大规模的临床试验来说明，但对一些基本的观点还是有一些共同的认识，包括：①脑动脉支架术围手术期须要加强抗血小板治疗，②术前一般须进行加强抗血小板药物治疗的准备，时间为3～5天，术后须继续1～3个月以上，③目前常使用的药物为阿斯匹林与氯比格雷联合应用[19]。

5.颅内动脉狭窄支架治疗目前的基本看法

基于过去的研究， 2009年，美国心脏协会(AHA)建议对狭窄率70％的症状性颅内动脉狭窄患者，即使在最佳内科保守治疗下，也可以考虑球囊扩张成形术和(或)支架置入术[20]。我国2011年底发表的颅内动脉狭窄介入治疗指南指出：症状性颅内动脉狭窄患者，药物治疗无效可考虑进行球囊成型和(或)支架置入术治疗[21]。

关于症状性颅内动脉狭窄的支架治疗还有许多问题有待解决，包括：①支架治疗是以预防卒中为目的，目前还没有一个试验达到了缺血性卒中预防性试验统计学样本数量的要求，更谈不上双盲对照；②因为脑血管的解剖学特点，还不能对所有种类血管路径的患者进行支架治疗，操作者甚至还不能完全确定正在进行治疗的支架是否能达到目标血管；③支架治疗的更远期效果还有待进一步观察；④并不是所有的狭窄血管均会发生相应的卒中，目前还不清楚哪些狭窄血管是恶性的急需支架处理的，因脑卒中有残疾性，药物治疗无效再行支架治疗可能会无意义；⑤支架治疗的安全性、有效性及广泛适应性有待进一步提高，特别是高度再狭窄率值得重视。

颅内动脉狭窄具有高度风险性，在目前药物治疗效果不理想的情况下，血管内支架治疗仍不失为一种重要的治疗手段，随着更科学的评价方法的出现，材料与技术的改进，血管内支架治疗作为近十多年来出现的新兴治疗方法，显示着良好的前景。

参考文献(略）