对比剂肾病的再认识

对比剂作为现代介入诊疗技术实施的重要组成部分，在心血管疾病的介入诊疗方面发挥了重要作用。随着心血管疾病介入诊疗技术的推广与开展，对比剂的应用越来越广泛，对比剂肾病（Contrast-inducedpnephropathy, CIN）的发生率却逐年增加，已经成为临床关注的对比剂应用安全性的主要问题之一。

1、CIN的诊断

CIN指无其他原因可解释的，应用对比剂后新发的肾功能不全，或在原有肾功能不全者出现肾功能恶化。目前CIN诊断标准尚不统一。2006年欧洲泌尿生殖放射学会对比剂指南将CIN定义为，是指除外其他因素在血管内造影后新发的或加重的肾功能损伤，常用量化定义为使用造影剂后72h内出现的Scr（血清肌酐）升高≥44.2umol/l（或0.5mg/dl）或较基线升高25％以上。

近来有学者提出，应用估计肾小球滤过率（eGFR）或血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的变化作为CIN的诊断指标，似乎更为精确和敏感，也有学者通过尿液蛋白质组学来研究造影后特异的尿液标志物，以期早期诊断CIN。但是造影前后SCr的变化仍是目前临床上公认、最常用的CIN衡量指标。中国对比剂肾病的专家共识采用2006年欧洲泌尿生殖放射学会对比剂指南中CIN的定义。

CIN不仅明显延长患者的住院时间，增加医疗费用，更显著增加死亡率，特别是应用对比剂后因CIN需要进行透析者的累计年死亡率高达45％。近十余年来，对CIN的认识取得了积极地进展，并因采取相应的措施而使CIN的发生率已从约15％下降至7％。但从Nash等的研究发现CIN已经成为仅次于肾灌注不足和肾毒性药物引起的医院获得性肾衰的第三大常见原因。

2、CIN的发生机制

CIN多表现为非少尿性急性肾损伤（AKI），SCr水平通常于造影后24~48小时升高，3~5天达到峰值，部分患者表现为一过性尿检异常、尿渗透压下降、尿酶升高、尿糖和尿钠排泄增加等，多数患者在造影7~10天后，肾功能恢复至原水平。因此，如果在造影后1周内不进行肾功能检查和尿液检查，极易漏诊CIN。约二成CIN患者表现为少尿性AKI，少尿持续时间和SCr水平升高程度取决于患者的基础肾功能水平，约三成患者遗留不同程度的肾功能不全，少于1％的患者需要维持性肾脏替代治疗。

对比剂肾毒性作用的机制包括以下三方面：对比剂的直接化学毒性（离子性及含碘物质）、渗透毒性及组分中与黏度相关的毒性。关于对肾毒性的相关影响，目前尚无足够证据达成最终共识。但渗透压及黏度是导致对比剂肾病发生的重要因素。

在应用对比剂后，肾血管首先短暂扩张20分钟，然后痉挛性收缩4小时甚至更长。上述现象一方面会导致肾脏血流出现盗血效应，即血流从相对缺氧的肾髓质流向肾皮质，从而加重肾髓质缺血，使氧供减少；另一方面，对比剂通过渗透性利尿作用，可增加髓外钠的吸收和运送，提高肾髓质的代谢量与氧需求量，进一步加重髓质缺血缺氧损伤。研究表明，在此过程中导致血管收缩的腺苷、内皮素与自由基有所增加，而舒张血管的一氧化氮及前列腺素则相应减少。

应用高渗对比剂后，肾组织活检可见局灶性或弥漫性近端肾小管细胞质空泡形成，这是对比剂肾细胞毒性的最直接证据，也是渗透性肾病的组织学特征。对比剂除自身会增加氧自由基外，还能通过降低肾皮质抗过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性，增加氧自由基生成。此外，高渗对比剂还会破坏上皮细胞的完整性，阻塞肾小管，并导致免疫反应。

在正常情况下，肾小管内液体黏度低于血浆，使用高黏度对比剂（特别是二聚体等渗对比剂）后，集合小管内流体阻力及肾小管内压力会增加，造成肾小球滤过率及髓质血流减少。对比剂甚至可能导致小管堵塞，从而影响肾脏滤过功能。有研究表明，使用等渗对比剂的黏度比高渗和低渗对比剂对温度的依赖性大。在14℃时，等渗对比剂黏度增加是高渗或低渗对比剂的2倍，而三者在37℃时的差别不明显。

对17项高危患者使用血管对比剂研究的荟萃分析表明，使用等渗对比剂碘克沙醇（iodixanol）与低渗对比剂碘帕醇（iopamidol）时对比剂肾病发生风险相当，但均明显低于碘海醇（iohexol）。虽然碘海醇和碘帕醇的渗透压相近，但碘海醇的对比剂肾病发生率明显高于碘帕醇，提示渗透压之外的其他因素参与了渗透压≤800NmOsm/kg 对比剂所致的对比剂肾病。

研究表明，高渗对比剂碘酞酸盐（iothalamate）会明显降低肾髓质氧分压至对照组的1/3，且等渗对比剂碘曲仑（iotrolan）较低渗对比剂碘普胺（iopromide）更易降低局部氧分压。对57925例应用等渗或低渗对比剂接受冠脉检查的患者，进行对比剂肾病的发病情况的分析后发现，与离子型低渗对比剂碘克酸（ioxaglate）和非离子型对比剂iohexol相比，等渗对比剂iodixanol导致对比剂肾病的概率更高。

3、CIN发生的危险因素

CIN 的危险因素包括:肾功能不全、糖尿病 、造影过程中的因素（多支病变、增加的造影剂量、应用主动脉球囊反搏）、充血性心衰（NYHA分级Ⅲ-Ⅳ级）、高龄（＞75岁）、贫血、急性冠脉综合症、低血细胞比容等。多数研究认为肾功能不全、糖尿病肾病为独立危险因素，造影剂的类型和用量为重要危险因素。2004年Mehran等对CIN的危险因素建立了评分系统（即MehranRisk Score,MRS），其中eGFR＜20ml/min?1.73m２为６分、20~40为4分、40~60为2分，低血压（收缩压＜80mmHg持续至少1h且需要增强收缩治疗）、慢性肾功能不全、充血性心衰（NYHAⅢ-Ⅳ级或有肺水肿病史）和IABP为５分，年龄＞75岁为４分，糖尿病与贫血为３分，每增加100ml造影剂为1分,Scr＞1.5mg/dl为４分。危险积分为11~16时,CIN风险为26.1％、血液透析风险为1.09％，当危险积分≥16时，CIN 风险为57.3％ 、血液透析风险为12.6％，11~16分时分别为26.1％、1.09％，6~10为14.0％、0.12％。MRS已被证实对在非紧急经皮冠脉介入治疗后造影剂肾病的预测上有临床意义。MRS在预测CIN需透析和1年后死亡率分别为：高危（11~15分）15.5％、13.5％，中危（6~10分）5.5％、5.7％，低危（≤５分）1.9％、2％。

（1）肾功能损害

所有的多因素分析均显示基础肾功能损害是CIN的独立预测因子。基础肾功能损害（估测肾小球滤过率，eGFR＜60ml/min/1.73m2）是预测接受碘造影剂检查的患者发生CIN危险的最重要的标志。因此，在应用碘造影剂之前评估基础肾功能以确保采取恰当的策略降低CIN危险是非常重要的。单用血清肌酐水平不足以准确评价肾功能，临床医师需根据血清肌酐计算eGFR值作为评估肾功能的指标，而不是单纯依据血肌酐水平，eGFR60至mL/min（相当于男性血清肌酐1.3mg/dL或115 umol/L，女性血清肌酐(1.0mg/dL或88.4umol/L）的患者发生CIN的危险显著升高，应特别小心。

（2） 糖尿病

绝大多数研究显示，糖尿病是CIN的预测因子,而其中大部分（尽管并非全部）研究通过多因素分析发现糖尿病是CIN的独立预测因子。但在没有肾损害的糖尿病患者中CIN的危险性是否增加尚不清楚。

（3）造影剂用量

CIN发生与造影剂用量有关，但二者是阈值关系，而非线性关系。剂量低至20-30ml也可能诱发CIN，这说明造影剂不存在安全剂量。Cigarroa等对肾功能不全者推荐的最大造影剂用量为:5ml×体重（kg）/Scr（mg/dl），一般不超过300ml。造影剂量超过300ml是CIN的独立危险因素.有研究发现普通人群每增加100ml造影基本CIN风险增加12％。Mehran等对1500例行PCI术同时存在糖尿病患者研究发现造影剂用量大于600ml者并发）CIN 率远高于低剂量组。Laskey等研究发现当剂量超过肌酐清除率的3.7倍时，发生CIN危险明显增高 。

（4）心力衰竭

充血性心力衰竭也是CIN的危险因素之一，尤其是心功能≥Ⅲ级或左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）减少者。Dangas等指出LVEF＞30％时，对CIN的发生无影响 。

（5）高尿酸血症

早期研究提示，高尿酸血症是导致CIN的因素之一，但从未证实其为CIN的独立危险因素。近期一项前瞻性队列研究对266例接受冠状动脉造影的患者进行研究后发现，高尿酸血症和尿酸正常者的CIN发生风险分别为15.1％和2.9％，高尿酸血症患者的CIN发生风险显著较高。男性血清尿酸水平≥7有mg/dl或女性血清尿酸水（6）血容量不足和低血细胞比容

低基线血细胞比容和红细胞压积围术期下降是重要危险因素。男女增加CIN的风险的血细胞压积最低基线分别是38.4％和34.4％。基础血细胞比容每减少3％，在有或无基础肾功能损害者CIN的可能性分别增加11％或23％的。目前水化治疗可预防CIN发生，也从另一方面证实血容量不足是CIN发生的危险因素。

（7）高龄

高龄（＞75岁）者CIN发病率高可能存在多方面因素，包括GFR降低、肾小管浓缩功能减退，以及已存在多种血管疾病等。

（8）主动脉球囊反搏（intra－aortic ballon pump ，IA BP）

IABP诱发CIN原因可能是球囊可将大动脉的胆固醇微栓子带入肾脏，而且行IABP的患者血流动力学多不稳定。

（9）其他危险因素

其他危险因素还包括冠脉搭桥 、冠脉再灌注延迟、外伤、肺水肿、急性呼吸窘迫综合症等。危险因素具有累加效应，危险因素数量的增多将导致CIN危险急剧升高。具有多重危险因素的患者发生CIN的危险高达50％。

4、CIN的预防和治疗

鉴于CIN可能带来的严重后果，中国CIN专家共识主张重点在于预防。既往研究结果显示，围手术期的水化治疗是目前可以有效预防CIN发生的治疗措施，水化可以增加肾血流量，降低肾血管收缩，减少造影剂在肾脏停留时间，改善肾小管中尿酸流量，减少管型形成，发挥神经激素有益效应，从而降低造影剂肾病的发生率。目前公认水化治疗首选液体为等渗生理盐水。而静脉水化效果显著优于口服补液。

活性氧自由基在CIN的发病机理中的可能作用，引起了人们对氧化抑制剂N－乙酰半胱氨酸（NAC）在CIN中的作用评估。NAC药物机制有很多吸引人地方，理论上讲可以有效的预防造影剂肾病，但是在一项荟萃分析中显示NAC对于预防造影剂肾病有争议，目前认为其为一个中性作用药物。但REMEDIAL研究显示单用并无优势的药物碳酸氢钠，联用NAC后取得的效果令人吃惊--明显优于生理盐水联合NAC。这提示我们应当重新考虑药物联合应用效果问题。

他汀预防CIN的发生率已见可喜苗头。研究显示，他汀类药物具有对内皮细胞的保护作用、维持氧化亚氮产物，并能减少氧化应激，从而降低了CIN发生的风险。2005年一项评估他汀对CIN发生率影响的回顾性分析报道，29409例接受PCI治疗患者中术前使用他汀治疗组CIN的发生率近为4.37％，远低于术前未他汀干预组（5.93％）。国内阜外心血管病医院2008年评估AMI患者PCI术前他汀治疗对CIN的影响时发现，术前他汀干预使得术后发生CIN风险显著降低（7.1％vs 20.6％），并通过多因素回归分析指出他汀“预治疗”是CIN的独立预测因子。

既往对曲美他嗪的研究主要集中在抗心肌缺血、改善心功能方面，而曲美他嗪在对比剂肾病方面的临床研究却甚少。体内实验证实，当缺血性肾损伤时，曲美他嗪具有抗氧化应激作用；当肾血流量减少时，曲美他嚷能增加肾髓质血流，改善缺血性肾损伤。现有研究证实，慢性肾功不全的患者，水化的同时口服曲美他嗪能显著降低冠状动脉内介入治疗时对比剂肾病的发生率，此结论可能与曲美他嗪的抗氧化应激作用及增加肾髓质血流有关。

另外，钙通道阻滞剂、心房利钠肽、L－精氨酸、速尿等药物都是选择性治疗措施，必要时也可进行透析治疗。对于CIN的预防作用多为中性结果或阴性，而预防性血液透析在预防CIN中的价值仍须大规模临床研究验证。

结语

在目前广泛使用低渗性对比剂临床环境下，CIN的发病机制有待于进一步的深入研究。而等渗性对比剂降低CIN发病率方面结果的不确定性促使我们应当深入的研究渗透压与粘滞性在CIN发病中的相互作用。