钙代谢与妊娠期糖尿病的关系

是指在妊娠期发生或首次发现的因糖耐量受损而引起的不同程度糖代谢异常，在我国发病率约为3％，流行病学资料显示，随着人们生活方式的改变及疾病检出率的提高，GDM的发病率呈逐年上升趋势[2]。妊娠期间胰岛素敏感性较妊娠前降低，易发生胰岛素抵抗，约6％的孕妇可发生GDM。

已经确定，Ca2+作为一种重要的细胞内第二信使，在胰岛素信号传导通路中发挥一定作用。目前认为，胰岛素抵抗与Ca2+的跨膜运转和代谢等有密切的关系。本文针对这个专题进行讲座。

一、妊娠期钙代谢的特点

1、孕期钙平衡的特点：

妊娠期妇女钙需要量增加，孕妇对钙的吸收高于非妊娠期，在妊娠中、晚期更加明显。在胎儿生长发育过程中，需要从孕妇体内吸收大量钙以保证胎儿头骨、脊柱、四肢及牙齿的正常钙化。孕妇体内血清Ca2+水平相对较低，其原因为：妊娠期血容量增加，细胞外液增加，使血清Ca2+水平相对降低;妊娠期皮质类固醇、甲状腺激素、生长激素的分泌增加以及肾小球滤过率的增加，使尿钙排泄增加;孕期雌激素水平的升高又在一定程度上抑制了孕妇对骨钙的重吸收;具有钙贮存功能的血浆白蛋白又随着孕周的增加而减少。因此，与非孕期相比，孕妇体内血清Ca2+水平相对下降。多项研究显示，健康孕妇随着孕期的增加，体内钙的缺乏程度也相应大幅度增加;GDM患者较健康孕妇而言，血清Ca2+的水平往往更低。

2、GDM患者血清Ca2+水平下降的原因：

(1)高血糖时大量葡萄糖从尿液排出，渗透性利尿作用将大量钙、磷离子排出体外，而使血Ca2+水平降低;尿糖水平增高也减少肾小管对钙的重吸收，加重钙丢失，最终引起低血钙。

(2)GDM患者长期高血糖及胰岛素缺乏时可致1α-羟化酶缺乏或功能受限，使1,25-(OH)2D3生成减少，肠钙吸收减少，血清Ca2+水平降低。其他相关研究也证实，GDM患者血清1,25-(OH)2D3水平与空腹血糖呈负相关。

(3)葡萄糖可与蛋白质的赖氨酸ε氨基或氨基末端的α氨基发生非酶促糖基化反应。长期高血糖可使体内多种蛋白质发生过度糖基化，使其结构和功能发生改变。GDM患者体内长期的高血糖，一方面可直接抑制Ca2+-Mg2+-三磷酸腺苷(ATP)的活性，同时也可以导致Ca2 +-Mg2 +-ATP 酶的过度糖基化，从而抑制Ca2+-Mg2+-ATP活性，使细胞外的Ca2+进入细胞内，导致血清Ca2+水平的降低和细胞内Ca2+水平的升高。

二、胰岛素抵抗与钙代谢

1、GDM孕妇的胰岛素抵抗特点：

胰岛素抵抗是组织对胰岛素的敏感性降低，包括组织对胰岛素介导的葡萄糖摄取的抵抗、葡萄糖耐量异常、高胰岛素血症、甘油三酯水平升高，称代谢综合征或X综合征[14]。文献报道，高血压、糖尿病、心脑血管疾病及血脂代谢紊乱等的共同发病基础就是胰岛素抵抗。GDM与2型糖尿病有着相似的病理生理基础，即胰岛素抵抗和高胰岛素血症以及胰岛β细胞功能受损。李溥等[17]对32例GDM患者、47例健康孕妇及43例非孕妇女研究后发现，GDM患者空腹血糖、空腹胰岛素水平均显著高于健康孕妇和非孕妇女，胰岛素敏感指数则明显低于后两者，说明GDM患者有高血糖和高胰岛素血症，并存在胰岛素抵抗现象。

伴随着妊娠时间增加，尤其是到妊娠后期，胰岛素的拮抗激素水平不断上升，引起胰岛素的靶器官和靶组织对胰岛素的敏感性下降，抑制肝葡萄糖输出，减弱对血葡萄糖的利用，增加外周组织的胰岛素抵抗。研究显示，孕早期及孕晚期，GDM患者的胰岛素敏感性都显著低于正常糖耐量孕妇，部分GDM孕妇在分娩后仍然存在胰岛素抵抗现象。GDM患者子代存在胰岛素受体减少、亲和力下降及肥胖，与胰岛素抵抗有密切关系。

2、钙代谢与胰岛素抵抗：

细胞内Ca2+稳态的调节机制主要包括细胞膜上的Ca2+通道、Na+-Ca2+交换、钙泵等，其中，钙泵是一种重要的排Ca2+方式。钙泵，即Ca2+-Mg2+-ATP酶，其功能是将Ca2+泵出，维持细胞内低Ca2+水平，其活性水平下降将引起细胞内Ca2+水平升高。胰岛β细胞有多种类型的Ca2+通道，主要参与葡萄糖刺激的Ca2+依赖性的胰岛素分泌过程[20]。李溥等[17]研究发现，同步测定GDM患者、健康孕妇及非孕妇女的红细胞内Ca2+和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，结果显示，GDM患者红细胞内Ca2+水平升高，而Ca2+-Mg2+-ATP酶活性显著降低。

说明，GDM患者胰岛素抵抗可能与细胞内Ca2+水平呈正相关，与细胞膜钙泵活性呈负相关。张勇和扎桑[21]对42例妊娠期高血压疾病患者及34例健康孕妇进行对比研究，测定其空腹胰岛素水平、红细胞胞质内游离钙水平及红细胞溶血物钙泵活性，结果发现，高胰岛素血症患者细胞膜上Ca2+-ATP酶活性下降，细胞内Ca2+水平升高，与李溥等[17]的研究结果一致。另一方面，许多学者研究发现，GDM患者血清Ca2+水平也与空腹胰岛素水平及胰岛素抵抗指数呈负相关[9，22]。Pittas 等[10]的研究显示，靶组织的Ca2+水平减少会导致胰岛素抵抗的发生。

综上所述，有理由推测，胰岛素抵抗的发生与细胞内Ca2+水平、细胞膜上钙泵活性及血清Ca2+水平密切相关。一方面，血清Ca2+水平的降低会导致细胞膜的渗透性增加，严重缺乏时会引起细胞膜的完整性丧失，使Ca2+内流增加，导致细胞内的Ca2+水平升高。另一方面，血清中较低的Ca2+水平会刺激甲状旁腺激素的分泌，甲状旁腺激素能够激活腺苷环化酶(AC)，导致细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平的增高，使线粒体中的钙释放到细胞质中;甲状旁腺激素也可使细胞膜的通透性增加，导致细胞外的Ca2+流向细胞内;水平增高的甲状旁腺激素还可以降低钠泵活性，导致Na+与Ca2+交换减少，细胞内Ca2+水平相应升高。通过上述因素使细胞内Ca2+水平明显升高，呈现一种“超载状态”，细胞内Ca2+超载是各种原因引起的细胞死亡的最终通路。

上述研究结果可以得出以下结论：

高血糖的环境使红细胞胞膜钙泵失活，导致细胞内Ca2+水平上升，血清Ca2+水平下降，而血清Ca2+水平的下降会进一步加剧细胞内Ca2+水平的升高。GDM患者细胞膜上钙泵活性下降、血清Ca2+水平降低或细胞内Ca2+水平的升高，均能使患者的胰岛素抵抗增加。

3、细胞膜钙活动导致胰岛素抵抗的可能机制：

目前，GDM 患者细胞膜钙活动导致胰岛素抵抗的机制尚不明确。可能的机制有以下几种：

(1)细胞质内Ca2+水平升高能明显抑制胰岛素靶细胞的磷酸丝氨酸磷酸化酶(PSPH)活化，抑制因子1(WIF-1)的磷酸化和活化介导了这一过程。

(2)4型葡萄糖转运体(glucose transporter-4，GLUT4)在葡萄糖转运机制中的作用至关重要，其活化依靠胰岛素激活DSPH-1，进而导致GLUT4去磷酸化，而细胞内Ca2+水平的显著升高可严重干扰GLUT4的去磷酸化过程，引起GLUT4失活进而影响细胞膜对葡萄糖的摄取，导致血糖升高、脂肪细胞对胰岛素的敏感性降低。

(3)细胞内Ca2+水平升高可激活蛋白激酶C(PKC)，后者则通过使胰岛素受体β亚基磷酸化失活而阻断胰岛素的信号转导过程。

(4)Ca2+对钙调蛋白与胰岛素受体底物1(IRS-1)的结合具有较强的调节作用，高水平的Ca2+也可能通过这一机制干扰胰岛素作用的信号转导过程。

(5)已证实，1，25-(OH)2D3和甲状旁腺素均具有促进Ca2+内流的作用，且发现胰岛素抵抗患者体内甲状旁腺素水平显著高于健康人群，两种激素均有可能通过促进Ca2+内流的机制参与胰岛素抵抗的发生。其中1，25-(OH)2D3尚可能以非基因组信号转导模式，通过胰腺β细胞胞膜上的膜型维生素D受体促进Ca2+内流，刺激胰岛素的分泌，诱导高胰岛素血症，加重胰岛素抵抗。

三、钙代谢对GDM临床治疗的指导意义

GDM极易导致感染、流产、早产、羊水过多、胎儿畸形、胎儿窘迫、巨大儿、新生儿低血糖及新生儿呼吸窘迫综合征等严重并发症[24]。GDM出现的高血糖环境也会导致微血管病变发生[25]，最常见的并发症包括肾病、慢性高血压、子痫前期、早产和胎儿生长受限等，故GDM的治疗显得尤为重要。有研究显示，血清25-羟基维生素D[25-(OH)D3]、血清Ca2+水平与胰岛素抵抗密切相关。Asemi等[27]对48例妊娠25周的孕妇进行随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，参与者被随机分配为补充400 U/d 维生素D的实验组和安慰剂对照组，9周后发现补充维生素D的孕妇与安慰剂组孕妇相比，空腹血糖及血清胰岛素水平较低，而血清25-(OH)D3、血清Ca2+水平及胰岛素敏感性则更高，这一结果提示，血清25-(OH)D3、血清Ca2+与胰岛素抵抗之间具有一定的相关性。补充维生素D或钙剂，升高血清25-(OH)D3及血清Ca2+的水平，能改善GDM患者的胰岛素敏感性。

维生素D改善胰岛素抵抗可能是通过作用于胰岛β细胞的钙依赖性内切酶，加速前胰岛素转变为胰岛素并促进胰岛素的释放。此外，25-(OH)D3是一种免疫抑制剂，可以下调肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)18、IL-2等炎症介质[28],这对于改善机体胰岛素抵抗也发挥了重要的作用。并且，S?rensen 等[29]也证实予孕妇补充维生素D可以降低其后代1型糖尿病的患病风险。故建议妊娠期孕妇可适度增加户外活动量及多进食富含维生素D的食物，并适当补充钙元素，可能有利于预防或改善胰岛素抵抗的发生、发展和转归。

此外，细胞内的高钙状态是导致胰岛素敏感性下降的重要因素，若阻止Ca2+内流进细胞，或可改善胰岛素抵抗现象,稳定血糖水平，并增强胰岛素治疗的效果。钙拮抗剂主要抑制心肌和血管平滑肌细胞胞膜上的Ca2+通道，通过抑制Ca2+内流而降低细胞内Ca2+水平，尤其适用于糖尿病合并高血压的联合治疗，对老年高血压伴冠状动脉粥样硬化性心脏病患者和周围血管病、糖尿病或糖耐量异常合并肾脏损害者的疗效显著，无绝对禁忌。

研究发现，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)联合钙拮抗剂治疗老年糖尿病合并高血压相比于单独用药在降压效果与缓解糖尿病症状上疗效显著，尤其适用于老年心血管病患者的治疗。在非糖尿病人群，钙拮抗剂可抑制胰岛素分泌，增加胰岛素的敏感性。在2型糖尿病人群，钙拮抗剂可降低餐后2 h的胰岛素水平而不升高血糖。因此，可以大胆推测，GDM患者也可使用钙拮抗剂，阻止细胞外Ca2+内流，从而降低细胞内Ca2+水平，改善胰岛素抵抗现象，增强胰岛素治疗效果;对于GDM合并高血压者应该更适用。

然而，国外一些学者研究发现，硝苯地平可能会阻断胰岛素的生物学效应，使糖代谢的平衡遭到破坏，如果机体失去代偿能力(如罹患糖尿病时)则很可能会使血糖升高，病情恶化。在糖尿病人群的短期试验证明，钙拮抗剂在一定程度上干扰了糖代谢和胰岛素分泌，长期试验则无影响。不同的钙拮抗剂对胰岛β细胞功能及糖代谢的影响不同，虽然产生上述结果的机制可能不尽相同，但是总的说来，钙拮抗剂对糖尿病患者的糖代谢虽有不良影响但属于轻微的，不会造成严重的后果。

最近几年的研究显示，GDM与2型糖尿病均与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能受损有关[31-32]，从临床的观点出发，GDM不是所有钙拮抗剂的绝对禁忌证，但临床上使用时应注意监测患者的胰岛β细胞功能及糖代谢的各项指标。

最后，有研究显示，GDM患者红细胞胞膜活性与胰岛素敏感指数呈正相关，提示GDM患者的胰岛素抵抗可能与红细胞胞膜钙泵活性有关，若患者红细胞胞膜活性改善，则能降低细胞内Ca2+水平，从而减少胰岛素抵抗。但关于激活红细胞胞膜钙泵活性药物的研究较少，目前，仍无法判断其实用性。

综上所述

GDM患者血清Ca2+水平显著低于健康孕妇，且存在明显的胰岛素抵抗现象，该现象与红细胞胞膜钙泵活性、血清Ca2+水平呈负相关，与细胞内Ca2+水平呈正相关。因此，及时控制血糖、适当锻炼、补充钙元素和维生素D、服用Ca2+拮抗剂等，或可改善GDM患者的胰岛素敏感性，并提高胰岛素治疗效果，对临床治疗有重要意义。