（专家谈合理用药）：卿“便宜无好货，好货不便宜”这样一个普通的市场消费规律并不适合于临床治病用药，尤其是在风湿免疫科。近几年新上市的几种昂贵抗风湿药物，实际疗效并未超越经典的传统老药。目前治疗风湿免疫病最有效的免疫抑制剂，仍然是非常便宜的泼尼松、甲氨蝶呤、环磷酰胺等。我们需要接受和充分认识新药和昂贵药物的特点和其优势，但也应该清楚，最新不代表最佳，最贵的药不代表最高级的治疗，内科治疗最重要的是用药恰到好处。
一、口服激素的合理选择目前国内市场上的口服激素有三种：泼尼松、甲泼尼龙与地塞米松。地塞米松属于长效激素，虽然抗炎作用强，但对“下丘脑-垂体-肾上腺轴”的抑制作用也强，长期用药副作用较大，所以风湿科反对口服地塞米松作为长疗程的抗风湿治疗。但可以静脉给药，用于短期的强化抗炎治疗或临时性用药。长疗程的抗风湿治疗主要选用中效激素泼尼松或甲泼尼龙。
从价格比较，泼尼松0.04元/片，甲泼尼龙1.2元/片。许多医生认为，甲泼尼龙的副作用比泼尼松小，因此首选较贵的甲泼尼龙。其实这个概念并不准确，在西方国家的风湿科医生，处方口服激素者，90％以上是选用泼尼松，很少用甲泼尼龙。
在胃肠道副作用方面，泼尼松优于甲泼尼龙。泼尼松是一个前药，在胃肠内没有生物学活性，需要在肝脏活化为泼尼松龙才能发挥药理作用，对胃肠道没有直接刺激作用。甲泼尼龙是一个有活性的药物，对胃肠道有直接刺激作用。因此，泼尼松的胃肠道副作用低于甲泼尼龙。
在肝脏方面的问题。泼尼松是一个前药，需要在肝脏活化为泼尼松龙才能发挥药理作用，因此有人担心泼尼松对肝脏的副作用，而将较贵的甲泼尼龙列为首选，这也是不恰当的。泼尼松在肝脏活化为泼尼松龙的过程并不损害肝脏。即使对合并有肝炎病毒携带者或轻度肝酶增高的患者，使用甲泼尼龙也不会优于使用泼尼松，因为轻度肝酶增高者并不影响泼尼松的活化，泼尼松也不会损害肝脏。临床上只有重症肝炎和肝硬化失代偿期的患者，才可能影响泼尼松的活化，影响其生物效应。这类病人才需要使用甲泼尼龙或泼尼松龙，以确保其疗效。
另外笔者的经验提示，与泼尼松相比，等效剂量的甲泼尼龙更容易出项满月脸等库兴综合征的副作用。
二．甲氨蝶呤安全、高效和价格低廉口服甲氨蝶呤价格低廉，每月不到5元人民币，注射甲氨蝶呤每月药费也只需二十几元。根据历年美国风湿科医生处方量最大的前十个药物的统计资料，多年来甲氨蝶呤一直排名第一。在美国许多医生戏称风湿科医生为“甲氨蝶呤医生”。
在安全性方面，已经有许多大样本量和多中心的长期随访研究，显示大多数病人可以长期使用甲氨蝶呤，连续用药十几年，甚至几十年。在长期用药的安全性方面，至今没有一个抗风湿西药比其优越。而在疗效方面，甲氨蝶呤是目前治疗类风湿关节炎最有效的药物，各种联合治疗方案均应该将甲氨蝶呤作为基础用药。就单一用药而言。每月只需几元钱的甲氨蝶呤，与每月需要一万多元的生物制剂相比，疗效相当。因此，使用生物制剂的患者必须同时使用甲氨蝶呤才能获得较好的疗效。
在类风湿关节炎的药物治疗中，甲氨蝶呤是一个长程治疗的药物。近年欧美各国风湿科医生将甲氨蝶呤定位为治疗类风湿关节炎的锚定药（anchor drug）。锚定药的含义是，一旦确诊并且需要用药，就应该考虑甲氨蝶呤，除非是有禁忌征。控制病情后，逐渐减药时，先减撤其他药，最后才减撤甲氨蝶呤，除非是发生了甲氨蝶呤相关的副作用。
根据笔者治疗类风湿关节炎的经验，控制病情的方案是：轻中程度者选用“皮下注射甲氨蝶呤+小剂量激素”，每月数十元药费；中等程度的患者推荐使用经典的联合治疗方案“皮下注射甲氨蝶呤+羟氯喹+小剂量激素”，每月四百多元药费；重症和快速进展型患者，主张“皮下注射甲氨蝶呤+小剂量环孢素（50mg，bid）+小剂量激素”，每月六百多元药费；上述治疗效果欠佳的顽固进展型患者，才考虑使用“皮下注射甲氨蝶呤+生物制剂+小剂量激素。对于使用生物制剂的患者，控制疾病活动后，减药撤药的方法是：对于使用依那西普患者，通过逐渐延长用药间隔期，降低依那西普剂量密度，以降低费用和降低副作用；英夫利西单抗使用者，在控制病情后先撤离生物制剂，改用小剂量环孢素接力过度一段时间，以防止生物制剂停药后的病情反跳。
价格低廉的甲氨蝶呤不但被用于类风湿关节炎的治疗，在各种自身免疫相关的风湿病的治疗中，也是一个有效的药物。近十几年来，笔者一直在用甲氨蝶呤治疗轻中度的红斑狼疮、皮肌炎、血管炎等各种风湿免疫科疾病。笔者认为，对于需要长期使用激素治疗的免疫病，甲氨蝶呤至少可以起到激素助减剂的作用；重症红斑狼疮和血管炎，环磷酰胺诱导治疗后，甲氨蝶呤可以作为接替环磷酰胺的后续治疗，这一点西方国家风湿科医生的观点是选用硫唑嘌呤，而笔者认为甲氨蝶呤优于硫唑嘌呤；对于红斑狼疮和血管炎没有严重到必须使用环磷酰胺的程度者，如狼疮肾炎WHO-II型的患者，笔者建议使用甲氨蝶呤和激素，而不是单一使用激素。
近几年，西方国家也已经开始认识到了甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎以外的风湿免疫病，包括皮肌炎、红斑狼疮、血管炎等，这类报道逐渐增多。笔者预计5至10年内，国际同行将会认识到甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎以外的风湿免疫病的重要地位。
三．环磷酰胺的抗风湿地位尚未动摇环磷酰胺是目前重症风湿免疫病，尤其是狼疮肾炎、ANCA相关性血管炎等诱导治疗最有效的药物。也是价格非常低廉的抗风湿药，每支200mg的针剂只要6元钱，根据病情不同，每月用量通常在5~15支，最多也不超过100元。多年来先后有多个新型的免疫抑制剂环孢素A、吗替麦考酚酯、他克莫司等的厂商，试图用其产品取代环磷酰胺。但最终均在严格的随机多中心临床试验中宣告失败。至今为止，环磷酰胺这样一个价格低廉的药物，在治疗重症风湿免疫病的地位，仍然神圣不可取代。
环磷酰胺的疗效在业界已经是公认的事实，临床用药的问题主要在于其毒副作用。掌握好环磷酰胺的用药技巧，可以最大限度地提高疗效和降低副作用。
首先是骨髓抑制与感染问题。这个问题主要是与单次剂量或剂量密度有关，而与远期的累积剂量无关。对于有使用环磷酰胺指征的重症风湿免疫病，如果病程不长，体质尚好，没有感染迹象者，应该果断使用环磷酰胺进行诱导缓解的治疗。这个时候很少发生环磷酰胺导致的致命性感染，即使意外发生骨髓抑制，多在暂停环磷酰胺后2周左右恢复血象。临床上常见一些重症风湿免疫病，由于初始治疗时过分保守，过分依靠大剂量激素，不用免疫抑制剂，或者免疫抑制剂太弱，导致病情拖延而至严重低蛋白血症，体质营养状况差。这种情况发生严重感染的概率更高。
其次是性腺毒性。环磷酰胺的性腺毒性与累积剂量相关，而与剂量密度关系不大。避免性腺毒性关键在于控制累积剂量。环磷酰胺可使男性精子数量减少和功能降低，严重者出现不育症，但较少出现阳萎现象。女性卵巢功能衰竭，表现闭经和提早进入更年期。卵巢对环磷酰胺的耐受性与累积剂量、年龄等因素有关。二年多以前，笔者曾提出一个“年龄与环磷酰胺的卵巢危险剂量关系”的假说，期望使卵巢衰竭的发生率降低。假说认为：“以30岁为界限，CTX累积剂量8克为卵巢的危险剂量。年龄每降低1岁，CTX可以增加1克；年龄每增高2岁，CTX需要减少1克。”如果按照这个假说，卵巢在18岁可以耐受20克、在25岁可以耐受13克、在36岁可以耐受5克、在40岁可以耐受3克的CTX，到了46岁以后，卵巢已经不能耐受CTX。然而到了更年期以后，如果病情需要使用CTX，就不需要顾忌卵巢毒性的问题了。
环磷酰胺的膀胱毒性在中国风湿科不是一个问题。国外的文献显示，环磷酰胺治疗风湿免疫病诱发出血性膀胱炎的概率高达2％~40％。但环磷酰胺的这个副作用在中国非常罕见，可能与人种差异有关，临床上只需留意观察，而不应该成为用药的障碍。
远期的致癌只是一个潜在的副作用。环磷酰胺的远期致癌作用，主要是指远期出现血液系统肿瘤，尤其淋巴瘤发生率增高。有学者估计，环磷酰胺累积剂量在10克以下，没有远期致癌作用；累积剂量在30克以上，致癌的危险性会随剂量增加而增加；若累积剂量超过100克，致癌的危险性明显增高，有资料显示其发生淋巴瘤相关危险度（RR值）为10。假设淋巴瘤的患病率为1‰，增加10陪也只有1％，而如果一例风湿免疫病患者，环磷酰胺累积剂量不得不达到100克，其病情肯定是危重和顽固，如果不用其死亡概率会与远远超过1％。做研究需要统计学意义，而用药决策更需要临床意义。笔者强调，临床抗风湿治疗应该尽量减少环磷酰胺的累积剂量，但不可因为担心远期致癌作用而放弃必要的治疗。
四．吗替麦考酚酯的抗风湿作用对于红斑狼疮、血管炎等重症风湿免疫病，吗替麦考酚酯的疗效不及环磷酰胺，对感染的威胁也不亚于环磷酰胺，而价格有比较昂贵，因此笔者反对将吗替麦考酚酯作为治疗这些疾病的首选药物。吗替麦考酚酯取代环磷酰胺治疗重症风湿免疫病的优势在于其没有卵巢毒性。临床上至少有2组重型狼疮肾炎的患者需要考虑使用吗替麦考酚酯。
一是复发的狼疮肾炎。红斑狼疮是容易复发的疾病，如果过去诱导治疗已经使用了较大的累积剂量的环磷酰胺，如果再次使用环磷酰胺诱导治疗，多会导致卵巢衰竭。这时如果改用吗替麦考酚酯，将可以避免卵巢衰竭的发生。
二是重症且较顽固的红斑狼疮。在环磷酰胺诱导治疗狼疮肾炎中，有部分重症且较顽固的病例，在其累积量已接近卵巢的危险剂量时，疾病尚未达到缓解，仍有较大量的蛋白尿和低补体血症。如果此时继续使用环磷酰胺，将很可能导致卵巢衰竭；如果停止免疫抑制剂治疗，则会导致疾病复燃；如果改用吗替麦考酚酯，继续诱导治疗，将有较大的概率保存卵巢功能，并使疾病继续达到缓解。
五．非甾体抗炎药的选择非甾体抗炎药层出不穷，种类繁多，作用大同小异。合理的用药决策需要兼顾安全性、疗效和药物经济学，而不是赶时髦地选用最新的选择性COX-2抑制剂，因为选择性COX-2抑制剂的价格远远高于传统的非甾体抗炎药，而疗效方面并无优势。
有消化性溃疡或消化道出血病史，又不得不使用非甾体抗炎药的患者，建议选用选择性COX-2抑制剂，依托考西或塞来昔布。前者抗炎镇痛作用强，但略价格贵过后者。
综合疗效和安全性，笔者认为美洛昔康是一个较佳的药物。从美国风湿科医生处方统计数字显示，2007年以前的非甾体抗炎药塞来昔布名列第一，而2008年以后则美洛昔康名列第一。目前国产的美洛昔康每片1元多，是信价比较高的非甾体抗炎药。笔者近年在抗炎镇痛方面处方较多的组合是“早上1片泼尼松，晚上1片美洛昔康”，每日不到2元钱。
对于老年需要顾及心血管安全性的患者，萘普生是一个较佳选择。国外的资料显示，非甾体抗炎药中，心血管安全性最佳的是萘普生，而且价格非常便宜，每片只需2角多。不过笔者的经验提示，其胃肠道反应略多于塞来昔布和依托考西。
综上所述，临床上抗炎镇痛，需要根据药物的特点，结合具体的病人，个体化用药，以达到安全有效和经济的用药理念。
