前列腺癌诊治进展及争议

前列腺癌诊治进展及争议

1、前列腺癌，切还是等？─根治性前列腺切除vs观察等待

瑞典一项随访年限长达15年的临床随机对照试验的结果显示：相较于观察等待法，根治性前列腺切除可以降低早期前列腺癌患者由于前列腺癌导致的死亡，并且该优势在低危患者与65岁以下患者中都明确存在。这样的结果是否会引起对于前列腺癌治疗的新思考？观察等待法是否面临新挑战？

根治性前列腺切除术已经在西方成为最为重要的治疗前列腺癌的外科手段。在美国每年约有6万名男性采用此方法治疗前列腺癌。与此同时，由于早期前列腺癌的自然病程较长，观察等待疗法（watchfulwaiting)也因其对于患者生活质量较小的影响等优点在近年来也日益受到重视。在NCCN《2010版前列腺癌指南》上指出，对于低危且预期寿命低于10年和极低危且预期寿命低于20年的前列腺癌患者，观察等待是唯一推荐的初始治疗策略。

但事实上，比较根治性前列腺切除与观察等待疗法对于前列腺癌患者预后影响的临床研究并不多，长期随访的研究报告更是屈指可数。那么对于前列腺癌患者，尤其是早期前列腺癌患者而言，究竟该采取怎样的治疗策略呢？

Bill-Axelson及其研究团队通过一项长达十五年的临床随机对照研究，正一步步地解开这个谜团。在1989年10月至1999年2月，695名患有早期前列腺癌的患者（平均年龄64.7岁）被随机分配到根治性切除组（347名）和观察等待组（348组）。并且通过组织切片和根治性切除标本的组织病理学分析评估死亡原因，比较不同治疗手段对患者预后的影响。作者的研究团队多次阶段性地分析了随访结果（2002年，2005年，2008年，2011年）并发表，最近一次研究随访至2009年结束，其研究成果发表在2011年5月5日的新英格兰医学杂志上(Bill-Axelson,Holmbergetal.2011)。

2002年作者首次发表该项研究结果。当时其平均随访年限为6.2年，相对于早期前列腺癌的自然进程而言该随访年限较短。研究发现，相较观察等待而言，根治性前列腺切除术可以使前列腺癌的死亡率降低50％，远处转移率降低37％，但是对于总体死亡率而言，根治性切除术和观察等待两种方法并无显著差异。

上述结果尽管提示根治性前列腺切除术可以减少由于前列腺癌本身所导致的死亡以及癌症转移，但是总体死亡率无显著差异却使得这种方法的优越性还有待进一步考证。随着随访年限的延长，根治性前列腺癌切除术对于降低总体死亡率的作用也进一步显现。在2005年的研究中（平均随访年限为8.2年），结果显示根治性前列腺切除可以显著地降低由前列腺癌本身导致的死亡率、总体死亡率以及癌症的远处转移和局部进展(Bill-Axelson,Holmbergetal.2005)。

在此次最新的研究中，结果继续显示根治性前列腺切除可以降低前列腺癌的死亡率，并且该优势在低危患者与65岁以下患者中都明确存在。但对于大于65岁的患者而言，根治性前列腺切除的优势似乎不再那么明显。同时，研究发现在进行了根治性前列腺切除术的患者中，肿瘤存在包膜外生长的患者的死亡率为无包膜外生长患者的7倍，因此存在包膜外生长的患者接受局部或系统的辅助治疗或许是有益的(Bill-Axelson,Holmbergetal.2011)。

从本项研究结果来看，随着随访年限的逐渐延长，似乎根治性前列腺癌切除术的优势正在一步步趋于明显，而观察等待似乎正逐步缺少支持它的临床证据。在实际临床过程中，如何正确把握指征、选择合适的疗法永远是令临床大夫难以选择。正如NCCN《2010指南》中所强调的，“低危”与“低预期寿命”是在选择观察等待疗法时的重要考察点。针对此项研究而言，最新一次随访的年限已经接近15年（远大于10年），那么针对选择观察等待的患者而言，他们的治疗方案是否应该根据其实际存活年限的增长而相应的发生改变？

毕竟作为一种对于患者生活质量影响较小的治疗手段，观察等待疗法有着其不可否定的优势存在。如何在临床工作中找到恰当地运用该项疗法，我们还期待着更多的临床实践经验以及临床研究结果能够为我们提供有力的证据。

2、转移性前列腺癌治疗进展

前列腺癌是一种雄激素受体依赖的疾病，因此阻断雄激素受体一直该病治疗过程中的重要手段。但尽管大多数患者都可以从雄激素剥夺治疗中获益，由于受多重因素的影响，肿瘤还是无可避免地会在1至4年后继续进展；一旦癌症进入激素难治性状态，患者的生命延续屈指可数。所幸的是，目前已经找到多烯紫杉醇（Docetaxel）等化疗法可以一定程度上延长患者的寿命。如今，醋酸阿比特龙的出现似乎为转移性前列腺癌的患者带来了福音。

肿瘤基因组学的研究发现，在去势抵抗的前列腺癌内，某个特定的分子改变导致了雄激素生物合成酶的上调，它使得肿瘤内雄激素水平上升，从而也导致了血液中雄激素测量值的上升。那么如果我们能够找到雄激素合成过程中的关键步骤并用药物予以阻断，是否能够取得较好的降雄目的从而延缓病情进展呢？

醋酸阿比特龙（Abirateroneacetate）作为阿比特龙的前体药物，是一种雄激素合成的选择性抑制剂，它通过阻断细胞色素P450c17（CYP17，睾酮合成过程中的关键酶）来阻断肾上腺、睾丸以及肿瘤细胞中的雄激素合成。

在其1、2期临床药物试验中,醋酸阿比特龙对于进展型去势抵抗前列腺癌患者有着非常显著的抗癌效果。在此次3期药物临床试验中，研究团队希望证明证明：利用醋酸阿比特龙和强的松来抑制雄激素合成能够提高晚期前列腺癌患者的整体存活率。

近1200名在先前治疗过程中已经接受过多烯紫杉醇化疗的晚期前列腺癌患者参加了此次试验。他们每天两次服用强的松以及试验药物（醋酸阿比特龙）或安慰剂。试验的主要观测终点是整体存活率，次要观测终点包括PSA再次升高时间、无疾病进展存活率和PSA反应率等。

在平均一年的随访之后，试验组的总体存活率要显著高于安慰剂组，平均存活时间比安慰剂组长4个月。在PSA再次升高时间、无疾病进展存活率和PSA反应率等次要观测终点指标中，试验组仍然有着显著的优势。

此外值得一提的是，试验组的治疗效果在本次试验的绝大多数亚组中依然存在：醋酸阿比特龙和强的松合用的效果不会因为患者地区来源、年龄、基础PSA水平、基础碱性磷酸酶水平等诸多因素的影响而改变，其效果具有相当的普遍性。

尽管疲乏无力、背部疼痛、恶心等常见副作用在试验组和对照组的发生率并没有显著差异，但由于盐皮质激素升高而导致的副作用（体液淤积、高血压、低血钾等）在试验组中的发生率要明显高于安慰剂组。

通过本项研究，证明了利用醋酸阿比特龙抑制雄激素生成可以提高接受过化疗的去势抵抗型晚期前列腺癌患者的总体存活率，延长患者的寿命。

3、还原酶抑制剂可以预防前列腺癌吗？美FDA警告5-α还原酶抑制剂有致前列腺癌风险

据悉，近日，美国食品和药物管理局（FDA）警告医疗专业人士5-α还原酶抑制剂（5-ARIs）标签有变更，所述药物包括度他雄胺（Dutasteride）和非那雄胺（Finasteride）。

这些药物的说明书现警告，患者在服用这些药物时，他们确诊患上高级别前列腺癌的风险增加。

度他雄胺和非那雄胺这两种药物上市用于治疗良性前列腺增生症，已经研究将其用于高危男性的前列腺癌预防，但还未获美国食品和药物管理局批准。

然而，着眼于前列腺癌预防的这些研究却发现所述药物会使高级别前列腺癌的发病率增加。

美国FDA称，虽然其致前列腺癌风险似乎较低，但医生必须意识到这个安全信息。在临床医生考虑开始或继续用5-ARIs治疗时，可更为准确地权衡已知的获益和潜在的风险。

发布新的安全数据的决定是根据美国FDA对前列腺癌预防试验（PCPT）和度他雄胺减少前列腺癌事件（REDUCE）试验的评审结果。这两项试验评估了这些药物作为化学预防剂的用途。试验表明，虽然前列腺癌的诊断率总体下降，但高级别前列腺癌的发病率却均有增加，一些专家质疑这些药物在这类情况下的使用。

FDA的肿瘤药物咨询委员会于2010年12月1日讨论了PCPT和REDUCE试验的数据，建议不批准这些药物用于预防的适应症。

降低癌症风险，但PCPT对日用5mg非那雄胺与安慰剂7年进行了评估，试验显示，在研究期间，前列腺癌累计发病率从安慰剂组的24.4％下降到非那雄胺组的18.4％。

在7年间，非那雄胺组和对照组患前列腺癌的比率分别为3.5％和4.9％，绝对风险下降了1.4％。风险下降的前列腺癌仅限于Gleason评分（GS）≤6的前列腺癌。相对于安慰剂组，非那雄胺组GS评分为8-10的前列腺癌发病率增加，即1.1％比1.8％。

同样，REDUCE试验评估了4年间日用0.5mg度他雄胺与安慰剂对降低50岁以上男性的前列腺癌风险的比较。结果表明，与安慰剂组相比，在度他雄胺组男性中检测出前列腺癌的明显较少，相对风险下降了22.8％（P0.001）。

整体风险下降仅限于GS评分≤6的前列腺癌。与此相反，相对于安慰剂组，度他雄胺组GS评分为8-10的癌症发病率增加，即0.5％比1％。

然而，2009年发表在《ClinicalCancerResearch》上的一项关于这些研究结果的综述提示，非那雄胺不会导致高级别前列腺癌，而只是使它们更容易诊断(ClinCancerRes.2009;15:4694-4699)。

研究作者、加州斯坦福大学泌尿科ChristopherElliott医学博士当时告诉MedscapeMedicalNews说，他们的研究结果表明，非那雄胺使用与高级别前列腺癌诊断增加有关的PCPT研究结果，很可能是检测偏差所致，而不是因为新发的高级别前列腺癌增多。这些结果表明，非那雄胺促使高级别前列腺癌发病的顾虑很可能是没有根据的。

临床医生信息

在2009年2月颁布的新指南中，美国临床肿瘤学会和美国泌尿协会曾联合推荐，为降低前列腺癌风险的无症状男性都可考虑使用度他雄胺和非那雄胺。指南指出，有些男性可能在与他们的医生讨论5-ARIs用于前列腺癌预防的获益和风险中受益。

美国FDA目前还向医疗专业人士发出了如下附加信息：

1、请注意5-ARIs可能会增加高级别前列腺癌的风险。

2、在开始5-ARIs治疗前，进行适当的评估以排除其他泌尿系统疾病，包括可能酷似良性前列腺增生症的前列腺癌。

3、请注意，5-ARIs的治疗可使前列腺特异性抗原（PSA）值在6个月时降低约50％；但是，个别使用5-ARIs的患者的PSA值可能会出现不同程度的下降。因此，在5-ARIs治疗期间，PSA值出现任何确实上升都可能预示着前列腺癌的存在，即使该男性的PSA水平在不使用5-ARIs人群的正常范围内，也应进行进一步评估。

4、应知道，5-ARIs未获批用于前列腺癌预防。

5、任何有关5-ARIs的不良事件应上报到FDA的MedWatch通报系统。

4、睾酮在前列腺癌治疗中一无是处吗？未经治疗的前列腺癌应用睾酮疗法研究

由于认为较高的血清睾酮水平会引起前列腺癌生长加速，因此睾酮疗法一直都是前列腺癌治疗的长期禁忌。最近有证据对此提出质疑。一项小样本研究探讨睾酮治疗对未经治疗的前列腺癌男性的影响。

材料与方法

睾酮缺乏患者接受睾酮治疗，积极进行前列腺癌主动监测，并对前列腺活检，血清前列腺特异性抗原与前列腺体积结果进行报告。

结果

共有13例睾酮缺乏的男性前列腺癌患者男子接受了中位时间为2.5年（范围为1.0至8.1年）的睾酮治疗。平均年龄58.8岁。初次活检Gleason评分，12例为6分，1例为7分。血清平均总睾酮浓度从238-664ng/dl不等(p0.001)。睾酮治疗后平均前列腺特异抗原无变化（5.5±6.4：3.6±2.6ng/ml，p=0.29）。前列腺体积无变化。随访活检平均为2次。54％的随访活检未发现癌症。2例活检显示前列腺癌分级增加，但在随后的1次活检和前列腺癌根治术显示无进展。未见局限性前列腺癌进展或远端疾病。

结论

未经治疗的前列腺癌患者进行短期至中期睾酮治疗与前列腺癌进展无关。这些结果与饱和模型（即以低浓度雄激素治疗生长最快的前列腺癌）。应对未经治疗的或低风险前列腺癌或无转移或复发的前列腺癌患者长期禁忌睾酮治疗进行重新评估。

5、前列腺癌疫苗的诞生：前列腺癌疫苗Provenge(sipuleucelT)

FDA批准了Dendreon制药公司出品的前列腺癌疫苗Provenge。

与传统意义上的疫苗不同，Provenge属于一种新型的自体源性细胞免疫疗法药，适用于晚期前列腺癌患者，可以调动患者自身的免疫系统对抗疾病。

一项512名受试者参加的临床实验结果显示，患者采用Provenge治疗之后总体生存期比对照组延长4.1个月。为了满足FDA的药品售后监测要求，Dendreon将继续招募1500名患者，展开4项临床实验，进一步检测药物的安全性。在涉及512名男子的临床试验中，那些得到Provenge治疗的病人，平均存活时间为25.8个月，而那些对照组的病人平均存活时间为21.7个月。三年之后，得到Provenge治疗的病人中，32％仍然存活；而对照组只有23％存活。Provenge的主要副作用是发烧、发冷、疲劳和疼痛。Provenge不是一种预防性疫苗，和防止感染病毒的麻疹、肝炎疫苗不同。它是一种所谓的治疗性疫苗，用于已经被诊断出来的前列腺癌。

2011年六月《自然―医学》杂志刊登文章说，从健康细胞提出的DNA被用来开发一种新疫苗。这种疫苗用于患前列腺癌的老鼠，治愈率高达80％。研究人员相信，这一方法有可能适用于其他癌症疫苗的开发，并已经开始对黑色素瘤疫苗的研究。肯定了这一疗法的效果。

6、前列腺癌筛选进展：ASCOGU：PSA≥3ng/ml应活检

一项大型筛查研究显示，男性初始前列腺特异性抗原（PSA）水平＜3ng/ml提示前列腺癌风险和远期前列腺癌死亡风险低。

在2月17-19日召开的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤论坛（ASCOGU）上，荷兰鹿特丹Erasmus大学医学中心的MoniqueRoobol教授报告，首次PSA筛查值小于3ng/ml提示未来11年前列腺癌发病风险低于6％，共有23例死亡病例，死亡率为0.15％。初始PSA值最低者至确诊前列腺癌的中位时间超过8年。上述研究果果提示可用PSA作为前列腺癌的筛查指标。对于初始PSA水平≥3ng/ml者应当进行前列腺活检。