阿司匹林在心血管病一级预防作用

冠心病的一级预防是指尚未发生临床冠脉事件或冠状动脉粥样硬化处于亚临床阶段，通过控制或减少已存在的心血管危险因素，预防首次心血管事件的发生。2004年Interheart研究证实，冠心病可防可控，控制好8种心血管危险因素：高胆固醇、吸烟、高血压、糖尿病、肥胖、缺乏运动、饮食缺少蔬菜水果、精神紧张，未来发生急性心肌梗死的风险可减少90％。一级预防的干预目标仍然是降低冠脉事件的风险，尤其急性冠状动脉综合征的风险，上述风险除与传统的心血管危险因素相关外，与血小板的激活和炎症密切相关，因此在冠状动脉粥样硬化的亚临床阶段给予高危患者抗血小板和抗炎治疗，理论上讲是必要的。

当前，阿司匹林临床应用广泛，该药对心脑血管病二级预防疗效确切，可降低严重心血管事件风险25％，使非致死性心肌梗死(心梗)、非致死性卒中及所有血管事件风险分别下降1/3、1/4及1/6。阿司匹林治疗每千例急性心脑血管病患者，每月减少40例急性心梗和10例急性缺血性卒中，而代价仅为服药1年增加出血性卒中0.2例/千例，因此阿司匹林在二级预防中的疗效是没有争议的。

然而，对不合并心脑血管病的人群而言，服用小剂量阿司匹林进行一级预防的必要性一直存在争议。一方面，美国预防优先全国委员会(NCPP)2006年报告将服用阿司匹林(男性≥40岁，女性≥50岁)评为疗效与经济效益最佳的3种主要疾病预防措施之一(与儿童免疫接种及戒烟并列)。报告同时显示，数千万美国人正在服用阿司匹林，服药率占50％。另一方面，2009年5月国际抗栓临床试验(ATT)协作组发表于《柳叶刀》(Lancet)杂志的最新荟萃分析质疑了阿司匹林一级预防的效果，引发了广泛关注。而2009年 ESC会议公布的阿司匹林治疗无症状性动脉粥样硬化试验(Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis trial，AAA)研究结果，更加重了人们对阿司匹林一级预防必要性的疑问。

阿司匹林一级预防的焦点在于，不合并心脑血管病的中老年人群(包括健康人群及伴有危险因素的人群)是否应服用小剂量阿司匹林进行一级预防?阿司匹林一级预防能使哪些人群获益?哪些人群无法获益?

一、阿司匹林一级预防获益大于风险

AAA是一项随访8.2年的双盲随机临床研究(RCT)，入选3350例英国患者，ABI≤0.95且无动脉硬化症状，随机分为阿司匹林100mg/d组和安慰剂组，两组基本特征相似，平均ABI 0.86，SBP 147mmHg，总胆固醇6.2mmol/l，吸烟率33％。结果：主要及次要终点心血管事件无降低(HR 1.02;95％CI，0.76~1.36)，出血事件增加，但无统计学差异(HR 1.26;95％CI，0.62~2.65)。ATT在2009年5月发表在《Lancet》杂志上的荟萃分析共纳入6项一级预防研究：BMD(英国男性医师研究)、PHS(内科医师健康研究)、TPT(血栓形成预防研究)、HOT(高血压最适治疗研究)、PPP(一级预防研究)和WHS(女性健康研究)，结果：阿司匹林一级预防减少严重心血管事件12％(HR 0.88;95％CI，0.82~0.94)，其中非致命性心肌梗死减少1/5，出血事件增加(HR 1.54;95％CI，1.30~1.82)。AAA研究与ATT荟萃分析合计后的结果变化不大，主要终点事件减少11％(HR 0.89;95％CI，0.83~0.95)，而出血事件增加基本没有变化(HR 1.51;95％CI，1.29~1.78)。结果表明，一级预防阿司匹林组每治疗1000例比安慰剂组减少严重心血管事件0.6例，而增加出血0.3例。二级预防中用药组每1000例比安慰剂组减少严重心血管事件15例，而增加出血0.9例。研究显示，一级预防的疗效是总体获益，但仅为二级预防疗效的1/25。应当注意的是，ATT研究总体人群平均10年心血管事件风险仅为5.1％，6项研究中占病例数一半以上的WHS人群10年心血管事件风险仅为2.5％，而在风险更高的人群疗效肯定将高于这个水平。

二、心血管事件风险越高的人群获益越大

一级预防的诸多资料显示，心脑血管风险越高的人群从阿司匹林中获益越大。2002年英国医学杂志荟萃分析显示：随着患者冠心病风险增加，阿司匹林获益增加而风险不变，10年心血管事件风险6％的人群服用阿司匹林，获益为风险的2倍。表1列举迄今为止8项阿司匹林的心血管一级预防RCT研究及其主要结果，可见65岁以上人群、糖尿病人群、高血压人群的疗效明显优于平均水平。

表1阿司匹林的心血管一级预防试验及其主要结果

发表年

试验

研究对象

平均年龄(岁)

主要结果(HR, 95％CI)或(P值)

2009

AAA

ABI40岁，吸烟，血脂异常，高血压(130/80mmHg)，心血管疾病家族史，微量或明显蛋白尿，30-40岁糖尿病患者尤其是伴有其他心血管危险因素人群，应考虑应用阿司匹林治疗。

美国ACCP 8指南

对于伴有中度心脏事件风险的患者进行一级预防，建议给予75-100mg/d阿司匹林治疗，优于无抗栓治疗或者维生素K拮抗剂(VKA)治疗(推荐等级1A)。

美国JNC7指南

血压得到控制的高血压患者考虑使用阿司匹林。

2008美国ASH指南

对于高血压和糖尿病患者，一般都应该使用阿司匹林(剂量75-162mg/d)抗血小板治疗。

2009美国ADA指南

1型或2型糖尿病患者伴有以下任何1项高危因素者，应使用阿司匹林(75-162mg/d)一级预防心血管疾病风险：年龄40岁，有心血管疾病家族史，高血压，吸烟，血脂异常以及蛋白尿。

2009中国专家共识

1、45~79岁男性，10年冠心病危险≥4％~12％、没有胃肠道出血的高危因素。

2、55~79岁女性，10年脑卒中危险≥3％~11％、没有胃肠道出血的高危因素。

3、糖尿病患者40岁以上，或30岁以上伴有1项其他心血管危险因素，如早发心血管病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或白蛋白尿。

4、患高血压，但血压基本控制(40岁伴有两项或以上危险因素、50岁伴有1项或以上危险因素;女性50岁伴有两项或以上危险因素、60 岁伴有一项危险因素，其10年心血管疾病风险多在6％~10％以上，危险因素包括：高血压、糖尿病、高血脂、肥胖、吸烟和冠心病家族史(一级亲属男性50岁女性中老年人群普遍服用小剂量阿司匹林预防心血管病，因为缺乏获益证据。我们应在临床获益大于风险的人群进行阿司匹林一级预防，根据各国指南10年心血管病风险6％~10％的人群(包括高血压、糖尿病及其他多项高危因素者)应考虑应用小剂量阿司匹林预防心血管病。筛选高风险人群时，我国心血管病风险评估方法可能更适合国人的情况。正在进行的临床研究将进一步阐明阿司匹林在不同人群中的心血管病一级预防作用。