脊肌萎缩症的治疗

一般治疗

1、呼吸系统的护理：肺部疾病是最主要的并发症。也是Ⅰ型和Ⅱ型SMA的致死原因.也有少数的Ⅲ型SMA患者受到影响。严重的肌肉萎缩导致这些患者只能长期卧床或偶尔在搀扶下起身。他们无法用力咳嗽排出呼吸道的分泌物，因此患者很容易发乍肺部周期性感染，这又会加剧肌肉萎缩程度(尤其是呼吸肌)，导致肺不张、肺萎缩，并容易在夜间出现肺换气不足。这些患者可能会需要迅速外界提供呼吸支持，如机械通气，必要时可能需要气管切开术以挽救患者生命，但目前法国对这种损伤性的方法是否符合伦理道德展开了争论。这些患者需要及时的抗生素治疗，包括注射相应疫苗以防止肺部感染，延缓疾病的进展，改善患者生活质量。营养支持：SMA患儿会出现多种胃肠疾病问题.如胃食管返流、便秘、腹胀和胃排空迟钝。返流是导致死亡的重要因素。重者可导致呼吸停止.轻者可造成吸人性肺炎。患者应避免高脂肪食物的摄入.因为高脂肪食物会延迟胃排空时间增加反流的几率。治疗胃食管返流的药物包括胃酸中和剂和胃分泌抑制剂。因疾病的特殊性不主张使用胃动力药。SMA患者要注意体重的控制，根据体重身高比。保持低于正常人体重身高比。合理控制饮食，避免肥胖。

2、康复训练：Meldrum等报道有规律的体育锻炼可以帮助患儿加强肌肉和关节力量，增加骨骼肌密度.提高肠活动度。Grondard等研究也发现有规律的锻炼在II型SMA模型鼠中起到了积极作用，病鼠生存期明显延长。骨髓运动神经元死亡也大大减少。在日常生活中最好让患儿进行规律的运动，如游泳等。合适的运动对恢复患儿的自尊.融入社会和保持身体健康十分重要。由于肌肉萎缩造成的肢体运动的限制.最终会引起脊柱畸形.行走困难，难以进行日常生活活动，常有疼痛、骨折的现象发生。适当的医学干预如姿势的矫正、控制疼痛、控制挛缩等可延长患儿的生存期.减轻生活负担。

药物治疗

目前还没有药物能够治愈SMA疾病。针对SMN2基因的药物已经在SMA患者身上使用.此外能提高转录水平和稳定相应蛋白的药物也被推荐使用。目前主要有以下几种药物类型。

（1）组氨酸去乙酰化酶抑制剂：这类药物能够激活SMN2基因的转录。当组氨酸被乙酰化时.转录因子容易和一些基因接近，包括SMN2基因，从而提高正常转录。丙戊酸、丁酸钠和丁酸苯乙酯都属于这类药物.尤其是丙戊酸和丁酸苯乙酯，可以有效通过血脑屏障达到中枢神经系统：在丙戊酸刺激的体外实验中，I型患者的成纤维细胞上l型模型鼠的海马切片和运动神经元上都能够观察运动神经元存活蛋白的增加。在体内实验中.给Ⅲ模型鼠饮用添加丙戊酸的水，结果与对照组相比显示实验组鼠脊髓中的运动神经元存活蛋白水平提高.运动功能改善，神经元退行性病变减少、神经肌肉接头上的神经元分布增加。Tsai等在少数患者身上进行了非随机对照的临床研究发现肌肉力量和自主活动能力的轻微提高(丙戊酸的剂量是按照丙戊酸治疗癫痫的剂量给予)。Swoboda等选择了2~31岁之间的I、Ⅱ、Ⅲ型42例SMA患者给予丙戊酸(15-50mg.kg-1.d-1)的治疗，由于病例样本差异大.结果不是十分明确。由Rak等通过体外培养I型SMA病鼠的神经元细胞，体外用丙戊酸刺激.发现运动神经元存活蛋白的表达提升，然而轴突的末端的生理兴奋性反而降低。其他应用于临床前非组氨酸去乙酰化抑制剂的可以提高删基因转录水平的药物有羟基脲和喹唑啉类。

（2）稳定和提高SMN蛋白的药物：这些药物包括吲哚洛夫(非甾体类抗炎类)和一些氨基糖苷类抗生素，如丁胺卡那霉素和妥布霉素嗍。这些药物可以增加运动神经元存活蛋白的翻译，从而增加运动神经元存活蛋白的稳定性。但此两种药物均很难通过血脑屏障进入到中枢神经系统.限制了临床应用。像Riessland等动物实验中被证明有提高SMN蛋白的作用。

（3）神经营养因子类药物：王旭等采用鼠神经生长因子治疗SMA患者前后自身对照临床研究，观察鼠神经生长因子治疗SMA的临床疗效及安全性。8例患儿均完成安全性评估。其中7例患儿完成了所有疗效评估。全体受试者均无不良反应发生;临床症状有一定程度改善，肌力提高了0.5级：肌电图及能力低下患者评估量表结果均有好转趋势。神经营养因子可以减缓运动神经元的死亡及轴突的退变。在好几种运动神经元疾病中被报道是很好的治疗候选方法。

3、干细胞移植和基因治疗

干细胞是具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞.在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞或组织器官。干细胞治疗是把健康的干细胞移植到患者体内，以达到修复病变细胞或重建功能正常的细胞和组织目的。让干细胞分化大量的运动神经元干细胞。尝试治疗SMA。运动神经元和SMA模型鼠生存期的改善.得出干细胞对改善SMA疾病表型有积极作用。基因疗法也可以通过改变SMN2剪接方式或者控制翻译过程。从而达到fl-SMN蛋白表达增加的目的。2010年Passini等通过向SMA模型鼠的CNS中注射AAV8-hSMN.结果发现在脊髓处有大量SMN蛋白表达。此外鼠的骨骼肌也变得更加强健，包括肌纤维增多增粗，以及神经肌肉接头(NMJ)结构也变得更加完善。同时病鼠的生存期延长到50d，比对照组15d有明显提高。Foust等在2010年也用腺病毒载有SMN载体(scAAV9.SMN)对模碟鼠早期进行静脉注射治疗也得到相同的结果。而scAAV9在非人类SMA模型可以逾越血脑屏障的特点，使得scAAV9应用于临床又更进了一步。Burghes和McGovecnl26J提到过寡核苷酸链(ASO)改变基因剪接方式从而提高SMN蛋白的作用，不但在提高SMN蛋白水平七有作用且能清楚产生的有毒物质。

4、依赖提高fl-SMN蛋白的治疗

近来一些以SMA鼠模型为基础研究表明SMA患者运动神经元的退行性病变进行加重有可能与NMJ的功能缺陷有关网。Bowerman等通过ROCK(肌动蛋白代谢调节因子作用通路下游的作用因子)的抑制剂Y.27632用于SMA鼠模型，发现的确可以延长SMA鼠的生存期，然而通过检测fl-SMN与smn△7mRNAs的比率发现ROCK抑制剂是延长SMA鼠生存期的直接原因，却不是由于增加了fl-SMN蛋白。进一步研究表明Y-27632通过抑制ROCK改善了的成熟。另外对肌肉纤维的生长有促进作用。在不提高fl-SMN蛋白的同时去改善肌肉纤维生长是一种延长SMA鼠有效方法，值得临床大多数神经元已经发生退行性病变，却来不及用提高fl-SMN蛋白方法患者借鉴的一种新疗法。

小结

目前正在研究治疗SMA的方法，主要是通过改善残余肌肉功能来延缓疾病的进一步发展。通过临床护理和神经元恢复的方法，很多SMA患者可以获得正常的生存期，随着研究的深入。SMA的治疗必将具有广阔的前景。