什么是门脉高压和曲张静脉出血

2007年7月4~6日在美国亚特兰大举行由美国肝病学会（AASLD）和欧洲肝病学会共同主办“门脉高压和曲张静脉出血――尚待解决的问题”单个课题研讨会。会议主题为确立在该领域需优先研究的问题，能反映病变结局的替代标志，对患者按不同的危险程度分层处置。本次会议形成的推荐共识获得23名专家中70％以上的认同。

一、曲张静脉/曲张静脉出血的自然史

（一）肝硬化的自然史。肝硬化的自然发展病程可分为代偿性和失代偿性肝硬化两个阶段。患者处于何种阶段取决于是否存在腹水、曲张静脉出血、肝性脑病或黄疸，两者在临床表现、结局、死亡率和死亡的预测因子上均不同。代偿性肝硬化患者的平均生存期大于12年（若在此时期都处于代偿期），显著大于失代偿性肝硬化；后者的平均生存期约为2年。代偿性肝硬化大多数死于肝脏失代偿或由于和肝病无关的原因。而失代偿性肝硬化的死亡大多为和肝病相关的。代偿性肝硬化最常见的结局是从代偿期转化为失代偿期，其发生率为每年5~7％。Child-Turcotte-Pugh (CTP）积分是预测代偿性或失代偿性肝硬化死亡的最有力的预测因子。

最近，对一组对未经治疗的肝硬化患者的大系列队列研究提出肝硬化可分成4个发展的不同阶段。第1和2阶段见于代偿性肝硬化，分别为有或无曲张静脉第3和4阶段见于失代偿性肝硬化，以是否存在腹水或有无曲张静脉为标准分别定义为3阶段，为有腹水，可有或无曲张静脉和4阶段为有曲张静脉出血，可有或无腹水。这4个阶段的1年死亡率分别为1％、3％、20％和57％。

（二）肝静脉压力梯度在门脉高压自然史中的意义。肝静脉压力梯度（HVPG）是评估门脉压力和预测肝硬化代偿性和失代偿性两种阶段结局的有效预测因素。HVPG等于或大于10mmHg是代偿期肝硬化患者发展为曲张静脉最重要的预测因素。HVPG对肝移植后丙型肝炎的复发，比肝活检对预测失代偿的发生更具有诊断的正确价值。在失代偿性肝硬化，HVPG可用于预测曲张静脉出血的结局，在调整的终末期肝病（MELD）模型中和腹水，年龄一起为死亡的独立预测因素，HVPG20mmHg为划分这类病人预后的最适宜的分界点。

（三）推荐意见：在临床和研究中可认为代偿性和失代偿性肝硬化是两类不同的临床组分。HVPG＞10mmHg是发生曲张静脉和失代偿性的最可靠的预测因子，在临床试验中可用于代偿期肝硬化病人的分层。肝硬化病人的分级需要前瞻性队列研究进一步证实。

二、曲张静脉的筛查。一旦诊断为肝硬化就应进行食管胃十二指肠镜的筛查，从而能实施对曲张静脉出血的有效预防。胶囊胃镜作为非侵入性评估食管胃静脉曲张手段需要进一步研究以确定其重复性、可靠性、正确性，以及患者的意愿，成本/效益比，但可以对不能或不愿作EGD的患者作为有意义的替代检查。

三、防止曲张静脉首次出血

（一）曲张静脉形成的预防

非选择性β受体阻滞剂（NSBB）不能有效防止门脉高压患者发展为曲张静脉，且不良反应发生率高。

（二）曲张静脉首次出血的预防

有出血高风险的小静脉曲张出血的速度与大曲张静脉相同，而低风险的小曲张静脉在经纳多洛尔治疗后进展缓慢，因此有出血高风险的小曲张静脉患者应该接受NSBB，而其他小曲张静脉病人可以选择应用NSBB。若已经接受NSBB的患者则不必反复作染导觳椋缥锤NSBB，则必须每2年复查1次。

NSBB和经染凳彻芫猜銎とμ自EVL）对中/大曲张静脉患者首次出血的预防都有效。分析12个高质量随机对照研究（RCTs）的汇总分析显示另外的高质量的RCT分析，这2 种治疗在预防首次出血上无显著区别，严重并发症大都发生于EVL，有3个继发于EVL后溃疡的继发性出血导致的死亡报道。当引入每1调整生存质量年分析成本/利用度，对提高生命质量调整年（QALY），EVL优于NSBBB。EVL可以显著降低初次出血，但不能降低死亡率，其长期的好处还不确定。因此NSBB可以作为预防出血的第一线治疗。NSBB联合EVL的试验效益尚未得出结论，大多数与会者同意不推荐NSBB联合EVL的治疗。

（三）HEVG测定在预防曲张静脉/曲张静脉出血的作用

在无曲张静脉和门脉高压（HVPG≥6mmHg）患者中，预测发展为曲张静脉的最佳指标是基线时HVPG〉10mmHg， HVPG减少〉10％和曲张静脉发生率显著减低相关联。药物治疗可能使患者获得HVPG减少的比例增加从而有效地预防曲张静脉发生。曲张静脉（大多数为中、大曲张静脉）从未出血的患者，获得HVPG的降低〉10％～20％可减少首次出血的发生率，HVPG减少到＜12mmHg基本上可预防曲张静脉出血。HVPG减少〉15％和自发性腹膜炎的发生率降低相关联。

推荐意见：除非有新的治疗可供使用，没有必要对现有的治疗手段对一级预防曲张静脉出血进行临床试验。预防曲张静脉首次出血的试验的对象限于HVPG〉10mmHg的患者。新的药物用于预防曲张静脉首次出血的试验必须以双盲设计和NSBB进行比较，并包含HVPG测定。对小曲张静脉的患者必须联合这2项指标作为终点。

四、急性出血的治疗

（一）药物和染抵瘟 ：肝硬化以胃肠道出血入院的患者给予短期抗生素预防，可以减少自发性腹膜炎，曲张静脉再出血和死亡的发生率。RCTs比较不同的药物（血管加压素、生长抑素、特力加压素、奥曲肽）提示在控制出血和早期再出血方面无显著差异，但血管加压素合并较多的不良事件。药物治疗最理想的疗程尚未确定，大多数与会者一致意见的疗程自2到5天，取决于出血的控制和是否存在再出血的预测因素（如，CTP分级，HVPG）。

EVL在控制出血，减少再出血和不良反应上优于内镜下硬化剂治疗，但在死亡率上无显著差异。在确定最优的内镜治疗上已经没有必要作进一步的试验。

（二）HVPG在急性曲张静脉出血时的测定

对因出血入院48小时内测定HVPG患者的前瞻性对研究显示，HVPG＞20mmHg和出血和死亡率增高相关联。CTP积分和入院时血压等参数也具有同样的预测价值。

（三）经皮肝内门体分流术（TIPS）在急性曲张静脉出血的应用

TIPS是一种对面临联合药物和内镜治疗失败时有效的选择。一项小型研究提示，早期TIPS安置（出血24小时内）和HVPG＞20mmHg的患者的生存显著改善相关联。因此，HVPG可提供对患者的危险程度分层，为对高危患者选用更为紧迫的治疗提供有用的信息。

（四）一致推荐：对急性曲张静脉出血进行危险程度分层有助于更好地估测药物治疗的疗程和决定不同的治疗策略（对高危患者选用早期TIPS）。在出血48小时HVPG大于20mmHg是预后不良的可靠预测因子。对预后不良的非侵入性预测因子正在研究中，需要进一步证实。在高危患者中进行早期TIPS治疗还需进一步研究

五、预防曲张静脉再出血

（一）药物预防：肝硬化患者若尚未接受原发性预防，可以接受NSBB或EVL或两者同时应用。由于NSBB理论上可以在曲张静脉闭塞前防止其再出血和防止曲张静脉的再现，因此预防食管曲张静脉再出血的最佳治疗是联合NSBB和EVL治疗。药物的联合治疗（NSBB联合单硝酸酯）对EVL的比较研究显示在再出血和死亡率上没有差异。

（二）HVPG在预防再出血上的应用：对患者从基线到120天，尤其是1月内的连续实施HVPG测定提示HVPG＜12mmHg可使患者避免出血，而HVPG较基线比较小于20％和无应答的患者比较，再出血的风险非常低，。NSBB＋单硝酸酯治疗中约30％-40％是HVPG的应答者。迄今还没有比较HVPG指导下的治疗和常规治疗的RCT的试验，这类试验非常需要。

（三）EVL和外科分流术在预防曲张静脉再出血上的临床实践：EVL实施和随后的染导嗖獾募涓羰奔渖形奕范ā４蠖嗍彝庠谇啪猜鱿蟮1~3月实施第1次的染导嗖猓缓蟾3个月再行监测，以后根据曲张静脉的再现情况将间隔期调整为6~12月。

在对药物/内镜治疗失败的CTP分级A/B的肝硬化患者，大型多中心研究显示TIPS和远端脾肾分流术在再出血率，肝性脑病和死亡率上相同，由于两种手术具有相同的结局，只有当手术风险率低（CTP-A，B级）和有经验外科医生在场的情况下，外科仍然是对低风险患者的一种选择。基于目前仍有许多地区缺乏实施TIPS的熟练专家和肝移植实施困难的事实，大多数与会者同意进行外科分流术的手术训练，但在对该领域进一步作临床试验尚无必要。

（四）推荐意见：HVPG指导下的治疗可以做进一步的研究，以评估其在对决策形成和结局的影响。新的药物治疗评介时必须以双盲设计和NSBB相比较，并必须包括含HVPG的测定。

六、HVPG作为替代的终点

HVPG能够预测失代偿和死亡， HVPG的持续减少是发生曲张静脉、曲张静脉出血、发展门脉高压的非曲张静脉并发症和死亡的阴性预测标志。HVPG不仅可作为门脉高压的临床试验的替代指标，在对评估慢性肝病进展（病毒性和代谢性肝病）上，在对发展为失代偿性肝硬化的预测上也优于肝穿刺活检。

在RCTs的研究中，HVPG能成功预测预防曲张静脉发生的临界值为较基线下降10％，最适宜是小于10mmHg。在预防曲张静脉出血的试验中，能预测预防成功的HVPG临界值是减少到12mmHg，或较基线下降20％。在继发性预防曲张静脉中，第2次的HVPG测定应该在获得最合适的治疗剂量时立刻进行，而且不应超过首次测定后的1个月。

HVPG是准确、可重复和安全的技术。通过分析基线后20到720分钟的反复HVPG测定，提示测定间的平均差异只有0.4％，间接证实了该技术的可重复性。在一项研究对实施的2364例HVPG操作中，总体并发症的发生率只有2.3％，最常见的并发症是颈部或腹股沟的大血肿。没有观察到操作相关联的死亡。

瞬间肝脏弹力图（Fibroscan）是一种新颖快速、非侵入性和可重复使用的测定肝硬度（LS）方法。前瞻性研究显示LS在慢性丙肝患者和酒精性肝硬化患者中和HVPG具有关联性。反映具有临床意义的门脉高压的LS的临界值还没有确立，故需要对各种病因的肝硬化病人进行连续的大型双盲随机对照研究。

推荐意见：HVPG是针对门脉高压的试验的最好的替代标志，必须在每一项对门脉高压药物治疗试验时进行HVPG测定。HVPG反映肝纤维化形成和慢性肝病的进展，可以应用在将肝纤维化进展作为终点的治疗试验中。虽然HVPG在酒精性/病毒性肝炎肝硬化的预后价值已得到确定，但对其它病因的肝硬化的预后研究值得期待。瞬时肝弹力图在对发现具有临床意义的门脉高压上是成熟的检查。需要建立评估血液动力学的反应的非侵入性技术。

七、胃静脉曲张

门脉高压患者中约20％可发生胃静脉曲张，胃底曲张静脉是胃静脉曲张的亚类，出血和再出血发生率较高。值得注意的是，大胃底静脉曲张可以在HVPG小于12mmHg的情况下出血。NSBB被推荐作为胃曲张静脉出血的一级预防。控制出血和防止再出血的治疗包括内镜（EVL、凝胶填塞、凝血酶）和放射介入（TIPS、经静脉球囊闭塞逆行栓塞术）。非对照试验的数据比较胃底静脉曲张出血的治疗显示能获得最佳控制初次出血的治疗（90-100％）是凝胶注射、TIPS或经静脉球囊闭塞逆行栓塞术。

3项小规模的单中心的RCTs研究比较内镜下曲张静脉凝胶填塞（EVO）和染迪虑啪猜鲇不林瘟疲EVS）或EVL在胃曲张静脉出血中的疗效。所有3种RCT结果在控制出血、再出血或并发症发生率上都倾向于EVO治疗。推荐TIPS可用于EVO不开展或EVO后再出血的胃底曲张静脉的急性出血。

推荐意见：研究胃曲张静脉的重点是胃底曲张静脉

八、儿童门脉高压和曲张静脉/曲张静脉出血

儿童门脉高压最常见的病因是胆道闭锁和门静脉栓塞，成人肝硬化的指南并不合适推广应用这一人群。儿童患者根据其门脉高压形成的病因不同，需要采取不同的治疗。EVL可能是急性曲张静脉出血和预防再出血的理想选择。但是，尚无这些治疗和NSBB比较的研究。EVL不适合在小于1岁的儿童中应用。在门脉血栓形成的儿童中，Reso-Rex 分流术可能是继发性预防的最好的选择。

推荐意见：虽然RCTs的研究在儿童中实施极富挑战性，但在经仔细确定的危险人群中（代偿或失代偿，伴或不伴曲张静脉出血）进行前瞻性队列研究仍值得期待。非侵入性治疗如NSBB需要进一步的研究。

九、非肝硬化成人中的肝外门脉高压

这类门脉高压主要由于门静脉血栓形成，大多数发生于有潜伏凝血机制障碍的患者。合适的治疗限于在成人肝硬化中已得到证明的方法，尤其是NSBB，内镜治疗和分流外科手术（脾肾或肠系膜-腔静脉分流）以及作为二线治疗的TIPS治疗。根据回顾性队列研究的结果，抗凝剂在具有凝血机制障碍，不明原因血栓形成的个人史、家族中超过1人有血栓形成发作史，缺血或肠系膜上静脉累及病史的患者中应用和其血栓并发症和出血的减少相关联，并改善患者的生存率。