临床诊治大前庭水管综合征疾病的建议与思考

自从十八世纪Carlo Mondini在一例8岁先天性耳聋男孩的颞骨中观察到了前庭水管扩大现象以来，到二十世纪60年代Valvassori在连续7000余例患者的影像学检查中发现160例患者存在前庭水管扩大，几乎所有的病人均有感音性聋及前庭症状，首次报道了前庭水管相关的梅尼埃样临床表型。到1978年，Valvassori和Clemis等在3700例听觉或前庭功能障碍患者的颞骨多轨迹断层摄影中发现50例前庭水管扩大，将其命名为“大前庭水管（large vestibular aqueduct,LVA）”，并且还发现扩大的前庭水管与感音神经性听力损失相关联，将其正式命名为大前庭水管综合征。随后至1989年，Jackler等人回顾性研究了17例只有前庭水管扩大患者的临床特征，强调要将仅有前庭水管扩大伴有听力下降的患者与前庭水管扩大并有其他的内耳畸形的患者独立分开，提出大前庭水管患者听力呈渐进性或阶梯下降的理论。同年，Levenson等针对只有前庭水管扩大和感音神经性聋的患者提出了“孤立型大前庭水管综合征（isolated LVAS）”的概念。1995年，Okumura等正式提出将LVAS分为两型：合并耳蜗畸形的LVAS和不合并耳蜗畸形的LVAS。1996年，Griffith等发现同胞兄弟同时患有大前庭水管综合征，推测该病可能是常染色体隐性遗传性疾病。1999年，Abe和Usami等人将LVAS相关基因定位在7q31，并且发现其与此区域的SLC26A4基因有关，开辟了LVAS基因学研究的新纪元。而到了21世纪的今天，我国学者在这个认识大前庭水管综合征疾病的方面也进行了一系列有意义的探索，发现中国人群中大前庭水管综合征的特异性突变图谱，提出了临床诊断大前庭水管综合征的系统诊断流程，开展了大前庭水管综合征的临床基因诊断以及产前诊断，进行了大前庭水管综合征的耳内科学治疗工作。尽管如此，国内同行在临床上诊断和发现大前庭水管综合征疾病发面还存在较大的地区差异和认识差异，因此，作者特撰写此文与国内同行共同探讨和思考提升临床发现和诊断大前庭水管综合征疾病的方法策略，提出一些建议与围绕此疾病的点滴思考。

1、我国大前庭水管综合征疾病高发，亟需提高发现和诊断大前庭水管综合征疾病的能力。

近些年来由于遗传性耳聋研究的快速进展，对大前庭水管综合征疾病的认识逐渐达到一个新的高度。大前庭水管综合征疾病是一种常见听力障碍性疾病，其在感音神经性听力损失中约占1-12％，并且在不同种族发病频率存在很大差异。对大前庭水管综合征患者的致病SLC26A4基因检测发现各个种族的突变频率有所不同：Prasad等对欧洲LVAS患者进行该基因突变检测时仅30％的患者检测到该突变；而Tsukamoto等对32名日本LVAS患者的研究发现78.1％的患者具有该基因的突变；Park等对韩国LVAS患者的研究表明，92.3％的患者检测到SLC26A4基因突变。国内赵亚丽等发现中LVAS患者中，97.9％的患者均具有该基因突变。那么，大前庭水管综合征疾病在聋哑人群的发病比例如何？在对聋哑学校的调查中发现13-16％的患者为大前庭水管综合征患者导致聋哑。如果以我国2780听力语言障碍者计算，361-444万的耳聋患者为大前庭水管综合征患者，而目前全部查清所有患者的工作尚未开展，因此还不知道我国存在多少这样的患者，他们的后代中仍然有25％甚至更高的几率再次患病。另一方面，随着我国新生儿听力筛查工作的广泛开展，我国新生聋儿3万余人，其中如果约13-16％为大前庭水管综合征患者来计算，则每年应新诊断大前庭水管综合征患者3900-4800人。我国有耳鼻咽喉科专科医生2.3万人，那么有多少拥有诊断大前庭水管综合征疾病的专科医生呢？笔者近年来一直从事遗传性耳聋的研究并专科于儿童耳聋的诊断治疗和咨询，目前为止也只诊断了800余例大前庭水管综合征患者。那么，全国每年新发的患者是否得到及时的诊断和治疗咨询指导呢？应该说还远远不够。大量的患者被漏诊，被忽略同时也没有得到及时有效的咨询和康复，这也是导致聋哑学校学生不断攀升的一个重要原因。因此，面对我国大前庭水管综合征患者高发特征，亟需提高同行发现和诊断大前庭水管综合征疾病的共识与认识能力。

2、在实施新生儿听力筛查工作中如何发现大前庭水管综合征疾病。

2000年，我国政府以中华人民共和国母婴保健法的形式肯定了进行新生儿听力筛查的意义和必要性。在全国范围内广泛开展了新生儿的听力筛查，这为早期发现听力损失患儿奠定了基础条件。但是，如果在新生儿听力筛查中发现那些大前提那个水管综合征患者是一个值得关注的问题？

大前庭水管综合征（large vestibular aqueduct syndrome, LVAS)是一种听力障碍性疾病，表现为前庭水管扩大并感音神经性或混合性听力损失，听力损失可在出生后至青春期任何年龄发病，发病突然或隐匿，之前常有感冒、发烧、轻微颅外伤、气压性创伤或其他使颅内压增高的诱因；其听力多数在很长一段时间内呈渐进性、一步步下降，听力损失程度从接近正常到极重度聋，双耳听力可不对称。大前庭水管综合征具备的一个重要特征是属于先天性疾病，但是可以后天发病；属于遗传性疾病，但是与环境外伤以及感冒等外界因素有关；属于感音神经性听力损失性疾病但是可以表现为低频的传导性听力下降。由于上述变化的特点，在新生儿及婴幼儿期发现和诊断大前庭水管综合征具有一定的难度和挑战性。笔者对在新生儿其发现大前庭水管综合征有如下体会：

（1）某些大前庭水管综合征患儿在新生儿听力筛查中可以表现为“通过”，但随着生长发育发现听力障碍。就其原因可能与前庭水管胚胎发育解剖特征有密切关系。前庭水管的发生在胚胎的第4-5周，整个胚胎发育时期前庭水管呈持续非线性生长，其内口、外口、中点、长度生长曲线相似，虽然妊娠20 周时，其余膜迷路完全形成，但前庭水管的四种生长参数最大值均小于成人水平。此测量结果和生长模式表明，在妊娠后期乃至出生后一段时期内，前庭水管继续生长发育，仍有可能发育成前庭水管扩大。Kodama 等研究了0～13岁儿童前庭水管和内淋巴囊出生后的发育，认为前庭水管和内淋巴囊变化的规律是：出生后第1年，前庭水管和内淋巴囊皱纹部较小，生长缓慢；3～4岁时，两者形态发生显著变化，迅速达成人水平。因此，很多家长一直未能发现孩子的听力变化问题。因此，对于新生儿听力筛查初筛通过的新生儿仍然要进行复筛和随访追踪。如果家族中要耳聋患者，则属于高危人群，要进行新生儿听力及基因联合筛查。

（2）某些大前庭水管综合征患儿在新生儿听力筛查表现为“未通过”，随后的诊断性检查显示轻中度的听力损失。在新生儿的初筛（OAE）和复筛（OAE+AABR）时听力结果均显示“未通过”要引起高度重视。在婴幼儿3个月时进行诊断性听力学检查，如果确定为轻中度的听力损失时，临床诊断面临着几种可能：a.神经发育迟缓导致的轻中度的听力损失，随后可以恢复；b.婴幼儿分泌性中耳炎导致的，有自愈的可能；c.为永久性感音神经性听力损失，不可逆；d.为大前庭水管综合征，听力会出现波动和进行性下降等。在这些常见的听力损失疾病中，在婴幼儿期容易忽略大前庭水管综合征的诊断，尤其在轻中度的听力损失的患儿中。原因是在婴幼儿3-6个月时，家长诉患儿对声音有反应，家长的描述的情况与听力检查结果时有矛盾；再者婴幼儿在这个时期不推荐必须进行CT扫描，因此，轻中度的听力损失的治疗和康复主要以等待和家庭干预为主。那么，如何发现患儿为大前庭水管综合征呢？新生儿的听力基因联合筛查是一个办法之一，如果听力筛查未通过，基因筛查SLC26A4基因的为杂合或者符合杂合以及纯合则高度提示大前庭水管综合征。在进行听力诊断时ABR检查可见异常负波ASNR（声诱发短潜伏期负反应acous．tically evoked short latency negative response，ASNR ）则高度提示大前庭水管综合征。必要时行儿童型CT扫描，可以发现前庭水管扩大等。

（3）某些大前庭水管综合征患儿在新生儿听力筛查表现为“未通过”，随后的诊断性听力检查显示重度的听力损失。一般诊断为极重度感音神经性耳聋。这时不但要进行高分辨的CT扫描，最好还要进行核磁共振的内听道水成像检查。一面漏诊大前庭水管综合征或者内耳畸形性疾病。

（4）将新生儿听力筛查与聋病易感基因进行联合筛查，可以第一时间发现可疑患儿：新生儿聋病易感基因筛查是指在广泛开展的新生儿听力筛查的基础上融入聋病易感基因分子水平筛查的理念，在新生儿出生时或出生后3天内进行新生儿脐带血或足跟血采集来筛查聋病易感和常见基因。目的有三：一是在第一时间筛查出异常听力患者；二是发现听力异常患儿的病因；三是发现迟发型听力损失的高危儿。2007年3月，作者在前期大量的聋病遗传学研究的基础上结合临床开展的新生儿听力筛查，发现单纯的听力筛查确实存在较大的缺陷，因此，在国内首先倡导在新生儿听力筛查中注入了基因筛查的新概念，也是在国际上首先开始探索了新生儿听力及基因联合筛查模式.。在国内十个省市（北京、甘肃、广西、广东、湖南、湖北、云南、福建、辽宁、新疆）为14343例新生儿进行听力及聋病易感基因的联合筛查，发现12SrRNA A1555G基因筛查阳性率1.1‰，GJB2致病突变率为0.4‰，GJB2致病突变阳性携带率为11.5‰，SLC26A4致病基因突变携带率为7.2‰，累计阳性携带率为20.2‰，这些隐藏在我国新生人群的高发耳聋致病基因携带是我国聋病防控的瓶颈，只有在新生儿期进行听力及基因的联合筛查才能第一时间发现耳聋患者及高危人群。因此，通过新生儿听力及基因筛查的联合模式，一是发现了药物敏感耳聋个体，这些个体在常规的听力筛查中不能被发现；二是提早发现和诊断了耳聋患者。我们常规的筛查在听力初筛未通过者，3个月或6个月时进行诊断性检查才最后确诊，而听力及基因的联合筛查将此时间提早到出生后7天之内，并且避免了不确定因素的干扰，提高诊断效率；三是发现大量的耳聋易感基因携带者，由此发现超出常规筛查模式的耳聋高危人群。这种新型的筛查模式无疑将新生儿听力筛查提升至一个新的高度！

3、在适龄婚育夫妇中普及大前庭水管综合征疾病的知识。

在适龄婚育夫妇中普及大前庭水管综合征疾病的知识，可以使大前庭水管综合征的预警时间进一步提前，不但可以尽可能的降低大前庭水管综合征患儿语言发育受到的影响，还能避免大前庭水管综合征患儿的出生。当一对听力正常夫妇如果生育了一个大前庭水管综合征患儿，说明夫妻双方均为大前庭水管综合症基因突变携带者，他们再孕育一个同样患儿的几率为25％，男女患病机会均等，同时还有50％的可能可以是与父母一样的基因突变携带者，还有25％的几率生育一个听力正常的孩子。因此，在适龄婚孕夫妇中要普及大前庭水管综合征的知识。对于没有耳聋家族史听力正常婚育夫妇进行该基因的检测，可以发现是否为携带者；对于有耳聋家族史，特别是已生育过大前庭水管综合症子女的夫妇，需要进行该基因突变检测，并通过产前诊断提供遗传咨询，防止患儿的出生。

4、在聋哑学校中如何筛查大前庭水管综合征疾病患者。

聋哑学生是一个庞大的群体，需要我们更多的关爱，帮助他们重返社会生活。在先聋哑学生中，约13-16％是由此大前庭水管综合症基因突变导致的，由此可见大前庭水管综合症耳聋患者在聋哑学生中有比较高的比例。在聋哑学校耳聋患者中进行大前庭水管相关基因SLC26A4基因突变检测，可以从分子水平上为耳聋患者做出大前庭水管综合征的诊断，薄层颞骨CT检查可以进一步明确临床诊断。尽管聋哑学生多数为重度以上听力损失，但是进一步为他们明确的诊断仍然具有十分重要的意义。因为特殊的环境和状况常常可见聋哑患者之间的婚配，而生育的孩子中聋儿的比例也明显高于正常人。两个大前庭水管患者之间婚配，生育的子女将全部是大前庭水管患者，如果大前庭水管患者和非大前庭水管患者婚配，生育聋儿的可能会降低，配合遗传咨询产前诊断，可以孕育出听力正常的孩子。因此，在聋哑学校的学生中进行SLC26A4基因筛查检测，可以有效指导这些聋哑学生的未来婚配和有目标指导他们孕育一个正常听力新生儿，由此降低聋哑人群发病率。

5、在临床专业人员中培养快速发现和诊断大前庭水管综合征疾病的能力。

目前对大前庭水管综合征的研究进展证明该病的诊断已经进入一个新的阶段。其标志在于在临床上可以形成一个将临床听力学特征性的表现，与影像学和致病基因的突变检测相结合的一个系统的诊断流程。通过这个诊断流程，临床医生可以用如下思路来发现和诊断该病，可以帮助在具备不同条件下的各级医院发现大前庭水管疾病：:

（1）首先是进行纯音听力或者是行为测听检查，这时可以发现70-80％的患者在中耳功能正常的情况下存在低频“传导性听力损失”，这里要强调的是具有正常中耳功能的情况下发现一个异常的低频气骨导差，这个听力曲线不能用经典的外耳中耳异常导致的传导性聋来解释，属于蜗性“传导性聋”。发现这种低频听力气骨导差时要考虑诊断大前庭水管综合征。

（2）在进行常规ABR检测时，76％ 的患者存在一个的异常负波―ASNR。尤需强调的是这个负波的引出是在常规ABR检测的条件下出现的，之所以强调这一点是因为在改变测试参数时正常人可以引出ASNR，而在常规进行ABR检查时发现的ASNR有76％的可能提示患者存在前庭水管扩大。

（3）影像学检查：尽管临床听力学和基因学研究进展在诊断大前庭水管综合征中具有重要意义，但是影像学的检查仍然是目前诊断前庭水管扩大的金标准。对大前庭水管综合征的认识是随着影像学的发展而逐渐深入的，目前的影像学检测手段包括颞骨高分辨率CT(HRCT)检查和颞骨核磁(MRI)检查。这两项检查是诊断前庭水管扩大的金标准：当半规管总脚到前庭水管外口1/2处直径大于1.5mm即诊断为前庭水管扩大。

（4）基因学检查: 由SLC26A4基因突变导致的大前庭水管综合征属于常染色体隐性遗传性疾病。SLC26A4基因导致的大前庭水管综合征常常仅表现为一代人的发病：同胞可同时患病也可正常，正常同胞有67％的可能是携带者，家族中其他成员多数正常；SLC26A4基因突变携带者，即突变杂合子通常无任何临床症状，其突变基因可以默默的遗传，直到两个携带者结合，其后代才可能表现出症状；隐性遗传性疾病常常发生在近亲结婚父母的家系，尤其是当基因突变比较罕见时；当人群中某种突变携带频率非常高时，一名患者和一个携带者结合几率增高，其孩子可能也是患者，使得这种疾病的患者出现在相连的两代中，表现为假显性遗传。因此要综合分析听力及基因学结果对患者的未来和后代情况作出咨询和指导。

结束语：我国大前庭水管综合征疾病高发，在新生儿，儿童及聋哑学校中存在大量的大前庭水管综合征患者，亟需提高专业人员的诊治水平。建议加强新知识和新业务的学习与更新，宣传大前庭水管综合征疾病的特征特点和诊断要点，全面提升全体专业人员对该疾病的总体认识以及干预指导治疗水平。