胃癌化疗发展现状

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其预后较差。手术完全切除仍是根治胃癌的最主要手段。但是胃癌术后复发率高达50％～70％，5年生存率只有20％～50％，故人们一直在寻求手术以外治疗胃癌的方法以改善胃癌患者的预后。自20世纪60年代以来，化疗开始应用于胃癌，此后化疗药物及方案“此起彼伏”，然而胃癌术后辅助化疗至今仍不能令人满意。新药和新治疗策略的出现使化疗在胃癌中的应用出现新的契机。

1、胃癌化疗的演进

1.1 胃癌化疗早期进展

胃癌化疗开始于20世纪60年代，5-Fu的研究最彻底，但单药应用效果并不满意，总反应率最高达到21％。70年代联合化疗开始出现，其中FAM(氟脲嘧啶、阿霉素、丝裂霉素C)方案应用较为广泛。然而随机对照研究显示FAM、FA(5-Fu、阿霉素)、单药5-Fu治疗胃癌三者的反应率和生存期却无明显差别。FAMTX在欧美曾一时作为化疗的标准方案。

80年代四氢叶酸钙可增强5-Fu的细胞毒性作用得到了肯定，使反应率达到33％～44％，以生化调节理念为基础的化疗方案研究逐步开始。顺铂和鬼臼类药物的引用，使诸多联合化疗方案问世，如FUP(氟脲嘧啶、顺铂)、ELF(足叶乙甙、亚叶酸钙、氟脲嘧啶)等。

90年代，PELF(顺铂、表阿霉素、亚叶酸钙、氟脲嘧啶静脉输注)和ECF(表阿霉素、顺铂、静脉持续滴注氟脲嘧啶)为主的化疗方案兴起。和FAMTX相比，PELF能明显增加反应率，但对总生存期无明显延长。而ECF治疗胃癌的反应率和中位生存期均有提高，分别是46％和8.7个月。5-Fu大剂量持续静脉滴注治疗胃癌反应率可达18％，加用顺铂可使反应率达到44％，再联合应用表阿霉素并不增加反应率，而胃肠道和血液毒性却明显增加。

就目前的Ⅲ期临床试验结果而言，与最佳支持治疗比较，化疗更有效;与单一药物化疗比较，联合化疗疗效更好;联合化疗中ECF是目前胃癌化疗最有效的方案之一。

1.2 胃癌化疗新药进展

近年来一些新药陆续进入临床，如紫杉醇、多西紫杉醇、氟脲嘧啶口服制剂、奥沙利铂等。新一代化疗药物单药或联合治疗胃癌，显示出较好的抗瘤活性。

紫杉烷(taxanes)：主要通过在癌细胞分裂时与微管蛋白结合，使微管稳定与聚合，阻断有丝分裂，抑制肿瘤生长。包括紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)。单药治疗总反应率在17％～29％。

口服氟脲嘧啶新药：口服化疗的优点是可免除静脉滴注或深静脉置管及携带输液泵带来的不便。

奥沙利铂：奥沙利铂是稳定的、水溶性第三代络铂类化合物，通过形成链内复合体阻止DNA复制和转录。应用奥沙利铂，亚叶酸钙5-Fu，治疗总反应率达38％。

2、胃癌的化疗策略发展

当胃癌病灶无法切除时，姑息性化疗可能改善患者的生存质量，使患者受益。如胃癌病灶有完全切除的可能，化疗药物也有其应用的理由。临床上主要的策略有辅助化疗、新辅助化疗、辅助性放化疗。

2.1 辅助化疗。微小亚临床转移灶是胃癌术后复发的根源，理论上辅助化疗可以清除残存肿瘤细胞，起到预防肿瘤复发和转移的作用。胃癌术后辅助性化疗虽被广泛应用，但仍存争议，其主要弊端是如果切除完全，则应用辅助化疗不但无益，反而增加了患者的痛苦和经济负担。因此，无充分的理由把辅助化疗作为胃癌治疗的常规疗法。辅助性化疗疗效期待较大的Ⅲ期临床随机试验加以验证。

2.2 新辅助化疗。根治胃癌关键在于完全切除，新辅助化疗可以在最早期杀死或抑制肿瘤细胞的扩散，并降低肿瘤分期，从而可以增加完全切除的几率，增加患者的预后生存期。

2.3 辅助性放化疗。对于术后有复发高危因素或未能完全切除的胃癌患者，术后辅助放化疗能消灭已知的肿瘤病灶，提高局部控制率，延长生存期。有些药物如氟尿嘧啶、顺铂等本身为放射线增敏剂，可增加放疗的局部作用。

2.4 由于术后单行放疗或化疗的疗效均不肯定，人们便探索辅助性放化疗治疗胃癌的疗效。目前推荐D2根治性手术失败者和病灶并未完全切除者术后可应用辅助性放化疗。Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者行淋巴结Dl或D2根治术后，如切除完全(R0)，则不宜应用辅助性放化疗。

新辅助化疗、辅助放化疗、新辅助化疗和术前放疗的联合应用成为胃癌治疗的新策略，并取得一定疗效。先行术前化疗，然后放疗，最后手术的“三步”治疗胃癌的策略对胃癌患者有益。

3、展望

随着对胃癌的深入研究和化疗药物的研制开发，新化疗策略和新化疗药物已经显示出其较好的治疗前景，并正在通过Ⅲ、Ⅳ期临床的验证。生物靶向药物治疗实体瘤也成为热点，并在乳腺癌、结肠癌的治疗中显示出低毒和高效的特点。已有动物实验证明了生物靶向药物对胃癌细胞的抑制作用，但临床研究还很少。抗HER2单克隆抗体类(CH401)、表皮生长因子抑制剂(cetuximab)和血管内皮生长因子抑制剂(bevacizumab)等将有可能用于胃癌的治疗。未来临床研究的另一主要目标是获得可以判断预后的标记物。从而制定符合个体差异的辅助化疗及新辅助化疗方案。通过生化技术研究抗肿瘤药物分子作用机制，可能判断治疗的敏感性。可以想象，随着对肿瘤生物学的深入认识，胃癌的化学治疗将会更加有效。