骨质疏松症的治疗方法

1、骨吸收抑制药

1.1、治疗机制 主要是通过抑制破骨细胞形成或抑制其活性， 从而抑制骨的吸收来减缓骨钙的丢失。但由于骨质疏松症患者通常都会存在钙吸收不足， 若单独应用此类药物， 则可能造成低钙血症， 因而通常要求与钙及维生素D 制剂， 特别是活性维生素D 制剂同时服用。通过骨吸收抑制药治疗， 可使骨量升高11 2％~81 0％, 使新发骨折危险性降低30％~ 60％。

1.2、雌激素 雌激素缺乏是引起绝经后骨质疏松症的主要原因， 雌激素替代疗法（ ERT） 能预防绝经后由于雌激素缺乏引起的骨质疏松症， 防止骨皮质及骨小梁的减少， 使骨矿密度（ BMD） 保持稳定甚至增加， 使脊椎、髋及腕部的骨折减少。治疗时一般雌、孕激素合用， 加用孕激素的目的是为了对抗雌激素的子宫内膜增殖作用， 同时孕激素还有抑制骨吸收和促进骨形成等作用。但ERT 常有引发乳房肿痛、阴道出血、促凝血倾向及可能增加乳腺癌发生率的风险， 故是否采用ERT, 应个体化权衡利弊。目前临床除选用天然短效性激素外， 常用其复方制剂， 如雌、孕激素合成的倍美力、克龄蒙、诺更宁、诺康律； 雌、雄激素合成的盖福润胶囊； 雌、孕、雄激素合成的利维爱， 结合雌孕片（ 倍美安） 等。单纯给予雌激素适用于已切除子宫者， 常用药物为尼尔雌醇。应用时应严格掌握适应证， 加强随访，定期进行妇科和乳腺检查， B 超观察子宫内膜厚度等。

1.3、选择性雌激素受体调节药 选择性雌激素受体调节药（ SERM）是一类人工合成的非激素制剂， 其化学结构类似于雌激素， 可与雌激素受体结合， 选择性地作用于不同组织的雌激素受体， 在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用。特点是对骨骼和心血管系统有雌激素激活作用， 而对子宫和乳腺少或无刺激作用。其代表药物有他莫昔芬（ TAM ）、屈洛昔芬（ DRO） 和雷洛昔芬（ RA） 等。RA 是一种能与雌激素受体结合的非类固醇新型化合物， 对骨骼起雌激素激动作用， 能抑制骨吸收， 减少骨丢失， 有效降低绝经后妇女骨质疏松症（ PMO） 妇女的椎体骨折率； 而作用于乳腺和子宫等器官却具有雌激素拮抗作用， 不会增加子宫内膜厚度， 不引起阴道出血， 可显著降低浸润性乳腺癌发生的危险性， 且对血脂代谢有调节作用， 可降低低密度脂蛋白（LDL-C）和三酰甘油（ TG） , 不引起C 反应蛋白水平升高， 是第一种被美国FDA 批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERM。一项随机双盲对照临床试验表明，RA 口服60 mg/ d, 能显著增加PMO 妇女腰、髋部位的BMD, 降低骨转换率， 且不发生静脉血栓或栓塞事件。由于RA 在有效防治骨质疏松的同时， 也表现出对绝经后妇女乳腺和心血管独特的保护作用， 因此， 该药是一类有良好前景的防治绝经后骨质疏松药物。

1.4、植物雌激素 植物雌激素（ PE） 有雌激素样效应，而无雌激素样不良反应。细胞学研究证实， PE 可通过多种机制促进骨形成， 抑制骨吸收。动物实验结果显示， PE 对切除卵巢的大鼠骨量有较好的保护作用， 并显著改善其结构和力学特性。但关于PE 对绝经后骨质疏松症的疗效， 目前尚缺乏确证的观察资料， 对其机制也有待深入探讨。依普黄酮（ Ipr） 是一种异黄酮衍生物， 可直接作用于骨组织， 通过抑制破骨母细胞的增殖、分化、成熟、募集和破骨细胞活性而抑制骨吸收， 同时可提升成骨细胞的活性， 维持成骨细胞和破骨细胞活性间的动态平衡， 从而有效预防骨质疏松症； 促进雌激素刺激甲状腺释放降钙素， 兼有雌激素和降钙素的某些治疗作用， 但无二者所产生的不良反应。与降钙素、雌激素等比较， Ipr 具有独特的药理作用， 具有不良反应少及适用范围广等优点。由于该药为口服剂型，长期服药方便， 可作为防治骨质疏松症的常用药物。

1.5、降钙素 降钙素（ CT） 是甲状腺C 细胞分泌的由32 个氨基酸组成的单链多肽激素， 参与调节钙代谢。其作用机制： （ 1）通过与破骨细胞的CT 受体相结合抑制其活性， 一方面减少破骨细胞的数量， 另一方面减慢其成熟速度， 发挥抑制骨吸收的作用， 降低骨转化率，以减少骨量的丢失； （ 2） 促进成骨细胞增生， 促进骨修复， 改进骨质量， 有利于提高骨骼生物力学性能， 降低骨质疏松症患者的骨折率； （ 3） 作用于神经中枢特异性受体， 升高B内啡肽水平， 阻止钙离子进入神经细胞，抑制疼痛递质前列腺素的合成， 在治疗骨质疏松症引起的全身性疼痛方面效果显著。但长期使用CT 会引起低血钙和继发性甲状旁腺功能亢进， 应注意配伍使用钙剂和维生素D。目前， 已投入临床应用的CT 为密钙息和益钙宁， 其使用安全， 耐受性较好， 适用于PMO 伴有骨痛或骨折者。

1.6、双磷酸盐 双磷酸盐（ BP） 是20 世纪80 年代开始应用于临床的骨吸收抑制药。此类药物能减少破骨细胞数量， 抑制破骨活动， 阻断病理性骨溶解， 对抗癌症引起的高钙血症， 阻止新的溶骨病灶形成， 减轻或消除骨痛， 减少病理性骨折的发生， 可显著改善患者生活质量。对骨质疏松既有治疗作用， 又有预防作用， 一般用于高转换率型骨质疏松的治疗。BP 主要通过以下途径抑制破骨细胞介导的骨吸收： （ 1） 抑制破骨前体细胞的分化和募集， 从而抑制破骨细胞的形成； （ 2） 破骨细胞吞噬BP, 导致破骨细胞凋亡； （ 3）附着于骨表面， 影响破骨细胞活性； （4） 干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号； （ 5） 通过成骨细胞介导， 降低破骨细胞活性。目前应用于临床的药物主要有依屈磷酸盐（ 羟乙磷酸钠） 、氯屈磷酸盐（ 氯甲双磷酸二钠） 、帕屈磷酸盐（ 帕米磷酸钠， 帕米磷酸二钠） 、阿屈磷酸盐（阿仑磷酸钠）、替鲁磷酸盐、埃本磷酸盐、利屈磷酸盐和斯孟磷酸盐等。第3 代的代表药物为阿仑磷酸钠， 该药能选择性地结合在骨吸收的活跃部位， 抑制破骨细胞的活性， 从而减少骨量吸收。临床观察发现， 服用阿仑磷酸钠3 个月即能快速升高BMD, 12 个月后椎体骨折发生率显著降低。

2、骨形成促进药

2.1、氟化物 氟是人体骨生成和维持所必需的元素之一， 采用氟化物治疗骨质疏松可以促进骨形成， 提高骨量， 对椎骨的作用优于四肢骨； 能有效刺激成骨细胞的有丝分裂， 促进成骨细胞增殖， 进而促进新骨形成。但国外也有研究表明， 氟化物虽能增加腰椎BMD, 但并不能使椎体骨折率降低， 增加氟化物的剂量对椎体骨折无任何影响， 且长期使用不但增加非椎体骨折发生的危险， 而且可加重胃肠道反应。一般氟化物治疗骨质疏松症的时间约3 年， 用药期间应监测血氟水平及血清碱性磷酸酶水平， 以保证用药的安全性及对氟化物治疗的反应性。氟化物对骨组织的影响取决于其剂量， 低剂量（ 30 mg/ d） 时， 能促进骨形成及成骨细胞的有丝分裂， 提高骨密度； 但较高剂量时对成骨细胞有毒性作用， 会导致骨的矿化延迟， 甚至引发骨软化症。因此， 应用氟化物治疗时， 要尽可能使用低剂量、缓释制剂， 以提高疗效， 避免引发不良反应。目前用于临床的氟化物有单氟磷酸盐（ 特乐定） 、磷酸氟二钠等。

2.2、甲状旁腺激素 甲状旁腺激素（ PTH） 是由甲状旁腺细胞分泌的单链多肽激素， 其主要生理功能是维持血钙平衡， 调节机体钙、磷代谢。对于骨骼， PTH 既有成骨作用， 又有破骨作用。动物实验结果证实， 间歇性小剂量应用PTH 可以促进骨形成， 使骨量增加； 而持续性大剂量应用PTH, 则可促进骨吸收， 引起骨量丢失。特立帕肽是利用基因工程重组技术合成的人甲状旁腺素衍生物， 其氨基酸结构与天然人甲状旁腺素N 末端34 个氨基酸完全相同， 两者对PTH/ PTHrP 受体有着相似的亲和力， 激活成骨细胞信号通道， 对骨产生相同的作用， 该药已于2002 年由美国FDA 批准用于骨质疏松症的治疗。

2.3、他汀类药物 他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（ HMG-CoA）还原酶抑制药， 是临床上用于降低血清胆固醇的常用药物。他汀类药物有刺激骨形成、恢复骨骼细微结构、增加骨强度及减少骨折发生率等作用， 其中洛伐他汀疗效较好， 其新产品西立伐他汀因剂量仅为洛伐他汀的1％, 故更适宜OP 的治疗。一项回顾性研究报告显示， 老年妇女服用他汀类药物， 在降低胆固醇的同时， 髋骨骨密度显著增加， 髋骨骨折的危险性有所降低， 但该结果尚缺乏大样本前瞻性调查加以证实。

3、骨矿化促进药

3.1、维生素D 及其活性代谢物 维生素D 是促进人体钙吸收的主要元素。维生素D 对OP 的作用有： （ 1）增加钙的胃肠道吸收； （2） 促进肾脏对钙的再吸收； （ 3）直接抑制甲状旁腺激素分泌； （ 4） 促进骨细胞分化； （ 5）调节神经-肌肉组织的协调性。临床常用的制剂有维生素D 骨化三醇及阿法骨化醇等。维生素D 400 U/ d为安全剂量， 其不良反应有高钙血症及高钙尿症， 以及消化系统、神经系统症状和变态反应等， 使用时应定期监测血清钙和肌酐水平， 以防中毒。

3.2、钙制剂 钙是骨骼形成所必需的微量元素， 补充足够钙剂的目的， 不仅在于纠正骨吸收和骨形成过程中的负钙平衡， 也是保证骨量提高的物质基础。补钙可以短暂升高血清钙浓度， 减少骨更新， 减少甲状旁腺激素的生成并增加骨重构部位的活化。有研究结果表明， 单纯钙剂治疗2 年或时间更长者与安慰剂组相比，虽然可以减少骨丢失， 但对增加骨密度的作用并不显著； 椎体骨折相对危险度呈下降趋势， 对减少椎体外骨折的发生率无显著影响。美国国家科学院医学研究所推荐， 所有19~ 50 岁的成年人每天摄入1000 mg 钙， 所有50 岁以上成年人每天摄入1200 mg 钙。钙摄入量超过2 g/ d, 可能增加肾结石发生率， 引发高钙血症及影响维生素D 代谢。常用钙剂分为无机钙、有机钙和天然生物钙3 大类， 钙剂常与维生素D 等药物合用， 合用时钙剂量应限制在800 mg/ d 以下。由于人体不能吸收和储存过量的钙， 而钙在夜间停止吸收， 但排出仍在继续， 此时须从骨骼中吸取钙补充， 保持血中钙的平衡。因此， 补钙应保持每天均衡， 最好能分次进行， 并且睡前服用疗效更佳。

4、其他药物

锶是一种化学性质类似于钙的元素， 低剂量的锶对成骨细胞有促进作用， 对破骨细胞有抑制作用。体内外实验结果表明， 锶能降低骨吸收并刺激骨形成， 可使BMD 增加， 降低脊椎骨的骨折率。老年人除补钙外， 尚需补充锌、铜。组织蛋白酶是人体组织中一类重要的半胱氨酸蛋白酶， 组织蛋白酶K、L 抑制药能有效抑制骨吸收， 该类药现仍处于临床研究中， 发展前景乐观， 将是今后几年的重点研究课题。骨保护素具有抑制破骨细胞分化及增加骨密度的生物学作用， 其作用是结合或中和破骨细胞分化因子， 减少前体破骨细胞的分化及抑制成熟破骨细胞活性， 减少骨吸收。维生素K 一直被用于治疗骨质疏松， 血循环中的维生素K水平， 尤其是维生素K2水平随年龄增长而下降。用维生素K2 类似物四烯甲萘醌治疗骨质疏松可提高BMD。生长激素也被用于治疗骨质疏松， 但它是否能防止绝经后骨质疏松患者的骨丢失， 目前还不清楚。噻嗪类利尿药能降低肾小管对钙的再吸收， 降低骨转换和骨丢失， 但它们在治疗骨质疏松中的作用尚不清楚。中医对骨质疏松症的研究， 提出了补肾壮骨、健脾益气、活血通络等治则， 中药淫羊藿、肉苁蓉、补骨脂、当归、红花、黄芪和杜仲等均能提高BMD, 改善骨痛症状， 预防或治疗骨质疏松症导致的骨折。